W skrócie
- Naukowcy z ETH Zurich stworzyli sterowany światłem przełącznik molekularny photoPROTACs, który likwiduje receptory odpowiedzialne za wprowadzanie komórek raka płuc w stan uśpienia chroniący je przed terapiami.
- Technologia ta umożliwia precyzyjne aktywowanie komórek nowotworowych przy pomocy aktywnego izomeru leku, podczas gdy naświetlanie sąsiednich stref pozwala na dezaktywację cząsteczki i ochronę zdrowych tkanek przed toksycznym działaniem.
- Pomyślne testy laboratoryjne dają nadzieję na opracowanie skuteczniejszych i bezpieczniejszych terapii celowanych w dziedzinie onkologii.
- Więcej podobnych informacji znajdziesz na stronie głównej serwisu, otwiera się w nowym oknie
Innowacyjny przełącznik niszczy receptory przetrwania komórek raka
Niektóre komórki rakowe potrafią przejść w stan uśpienia, co pozwala im przetrwać agresywne terapie onkologiczne. Zamiast dzielić się i rosnąć, stają się nieaktywne, przez co wiele leków nie jest w stanie ich dostrzec i zniszczyć. Naukowcy z ETH Zurich opracowali jednak innowacyjny przełącznik molekularny sterowany światłem, który niszczy receptory odpowiedzialne za ten stan przetrwania. W badaniach laboratoryjnych nad rakiem płuc metoda ta z powodzeniem "wybudziła" komórki nowotworowe, co może znacząco zwiększyć skuteczność przyszłych terapii.
W określonych typach nowotworów, w tym w niektórych rodzajach raka płuc, sygnałem do przejścia w stan uśpienia są hormony stresu. Są one wykrywane wewnątrz komórek przez wyspecjalizowane białka - receptory glukokortykoidowe (GR). Po aktywacji receptory te spowalniają podziały komórkowe, wprowadzając raka w stan uśpienia i czyniąc tradycyjne leczenie bezskutecznym.
Badacze od dłuższego czasu szukali sposobu na zablokowanie receptorów GR, aby "obudzić" nowotwór i wystawić go na działanie leków. Wyzwanie polegało na tym, że receptory te znajdują się w całym organizmie i odpowiadają za kluczowe funkcje życiowe, takie jak kontrolowanie stanów zapalnych czy wspieranie układu odpornościowego. Całkowite ich usunięcie wywołałoby poważne skutki uboczne. Potrzebne więc było podejście selektywne.
Zobacz również:
"System oferuje realistyczną perspektywę lokalnych terapii"
Rozwiązaniem tego problemu okazała się technologia photoPROTACs opracowana przez zespół z Politechniki Federalnej w Zurychu. Wykorzystuje ona naturalny system recyklingu komórkowego, w którym uszkodzone białka są znakowane specjalną cząsteczką, a następnie degradowane. Szwajcarscy naukowcy stworzyli przełącznik oparty na trzech częściach - jedna łączy się z receptorem GR, druga z enzymem znakującym odpady, a trzecia to elastyczny łącznik arylazopirazolowy lub arylazotriazolowy.
W normalnych warunkach oświetleniowych cząsteczka leku (tzw. izomer E) przyjmuje prosty, rozciągnięty kształt. Działa wtedy jak idealnie dopasowany pomost - precyzyjnie łączy receptor w komórce nowotworowej z enzymem niszczącym, co prowadzi do szybkiej likwidacji "włącznika" uśpienia raka. W testach laboratoryjnych (na cząsteczkach oznaczonych jako KH-5-306 i KH-5-309) ta aktywna forma radziła sobie doskonale nawet w minimalnych, wręcz mikroskopijnych stężeniach, osiągając przy tym czystość strukturalną na poziomie 89-92 proc.
Wszystko zmienia się pod wpływem błysku światła o konkretnej barwie (długości fali). Łącznik natychmiast reaguje - zgina się i kurczy, przechodząc w zupełnie inną formę geometryczną (izomer Z). Ta zmiana kształtu, osiągana z niemal 95-procentową skutecznością, sprawia, że elementy układanki przestają do siebie pasować. Enzym nie jest już w stanie dosięgnąć receptora, cała machina destrukcji zostaje zablokowana, a lek staje się całkowicie neutralny i nieszkodliwy dla otoczenia.
"System ten bazuje na istniejącej technologii medycznej, dlatego oferuje realistyczną perspektywę lokalnych terapii" - skomentował Robin Scheuplein, współautor badania i doktorant w grupie badawczej prof. Kathariny Gapp.
Nie tylko rak płuc. Gdzie można wykorzystać fotoprzełącznik?
Technologia powstała dzięki współpracy kilku grup badawczych, w tym zespołu profesora syntezy organicznej Ericka Carreiry, który wyprodukował różne wersje łącznika (stanowiącego jedną z 3 części fotoprzełącznika). Testy wykazały, że dwa z nich działały idealnie, wykazując brak efektu fotowybielania i czas półtrwania w dimetylosulfotlenku (DMSO) rzędu od 3 do 12,2 dnia. W testach laboratoryjnych na modelach niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) zastosowanie aktywnego izomeru E-KH-5-309 doprowadziło do szybkiego rozpadu receptorów GR oraz zaburzenia sieci genów powiązanych ze stanem uśpienia. Komórki nowotworowe zaczęły się wybudzać.
Docelowo naukowcy planują wstrzykiwać ten molekularny przełącznik bezpośrednio do guza, a następnie naświetlać otaczające go zdrowe tkanki, aby tam dezaktywować lek. "Aktywność może być zatem ściśle ograniczona do rdzenia guza z zachowaniem otaczającej go tkanki i wywołując znacznie mniej efektów ubocznych. Ten efekt jest odwracalny i może być precyzyjnie kontrolowany. Oczywiście teraz trzeba to zweryfikować także na żywych organizmach" - tłumaczy Robin Scheuplein.
Metoda photoPROTACs wymaga dalszych prac przed wdrożeniem jej u pacjentów. Głównym jej ograniczeniem jest fakt, że światło przenika przez tkanki zaledwie na kilka milimetrów. W przypadku raka płuc barierę tę można ominąć za pomocą endoskopu, lecz przy głębiej położonych guzach naukowcy chcą zmodyfikować przełącznik tak, aby reagował na światło w zakresie bliskiej podczerwieni, które wnika głębiej i łagodniej.
Co dalej? Twórcy tej metody podkreślają, że ma ona spory potencjał modułowy i może wykraczać daleko poza receptory glukokortykoidowe. Jak podsumowuje Scheuplein: "Opracowaliśmy system modularny, którego możemy też użyć do wyłączania innych receptorów". W przyszłości technologia ta mogłaby posłużyć onkologii do precyzyjnego niszczenia receptorów estrogenowych w hormonozależnym raku piersi czy receptorów androgenowych w zaawansowanym raku prostaty, a także stać się ważnym narzędziem badawczym w rękach biologów analizujących szlaki sygnałowe w nowotworach.
Źródła:
- K.M. Freitag, R. Scheuplein, C. Orlacchio, V. Ansuinelli, T. Fava, V. Fischer, B. Zhang, M. Kretschmer, M. Gazorpak, E.M. Carreira, & K. Gapp. Light-controlled disruption of cancer cell dormancy via photoswitchable stress hormone receptor degraders. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 123 (21) e2528760123 (2026). DOI: 10.1073/pnas.2528760123
- ETH Zurich. Light switch wakes sleeping cancer cells and makes them vulnerable again. ScienceDaily (2026).
