W skrócie
- Wyniki badania CELIA wskazują, że diranersen redukuje złogi białka tau oraz spowalnia spadek funkcji poznawczych u osób we wczesnym stadium choroby Alzheimera.
- Diranersen podawany dordzeniowo wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa, w tym brak ryzyka obrzęków lub mikrokrwotoków mózgu, które towarzyszą terapiom antyamyloidowym.
- Kapitan Chesley Sullenberger, znany z awaryjnego lądowania na rzece Hudson, poinformował publicznie o diagnozie wczesnego stadium choroby Alzheimera.
- Więcej podobnych informacji znajdziesz na stronie głównej serwisu, otwiera się w nowym oknie
Nowy lek może zrewolucjonizować leczenie Alzheimera
Na Międzynarodowej Konferencji Stowarzyszenia Alzheimera (AAIC) firma Biogen zaprezentowała kompletne dane kliniczne, biomarkerowe oraz dotyczące bezpieczeństwa z fazy II badania CELIA nad diranersenem. Po raz pierwszy w randomizowanych badaniach na ludziach terapia celowana w białko tau wykazała jednoczesną, znaczną redukcję splątków neurofibrylarnych w mózgu oraz mierzalne spowolnienie spadku funkcji poznawczych.
Lek ten hamuje produkcję białka tau u źródła genetycznego, zmierza obecnie do fazy III, wieńczącej badanie kliniczne. Oznacza to istotną zmianę w badaniach nad Alzheimerem, wykraczającą poza terapie celowane w amyloid, które dominowały w tej dziedzinie przez trzy dekady. Zaprezentowane szczegółowe dane uzupełniają wstępne wyniki opublikowane w maju. Opiekunowie pacjentów we wczesnym stadium choroby powinni jednak pamiętać, że lek nie jest jeszcze zatwierdzony.
Jak działa diranersen? Blokowanie białka tau u źródła
Chorobę Alzheimera definiują dwa rodzaje złogów białkowych - blaszki amyloidowe formujące się między neuronami oraz splątki tau powstające w ich wnętrzu. Dotychczas zatwierdzone terapie, takie jak lecanemab i donanemab, usuwają amyloid z przestrzeni pozakomórkowej. Diranersen działa inaczej. Zamiast zwalczać już wyprodukowane i nieprawidłowo poskręcane białko, celuje bezpośrednio w mRNA kodujące tau.
Jako oligonukleotyd antysensowny (ASO), diranersen to syntetyczny, zmodyfikowany kwas nukleinowy, który łączy się z transkryptem pre-mRNA genu MAPT na odcinku 18 zasad w obrębie intronu 9. Połączenie to aktywuje enzym RNase H1, który rozszczepia mRNA przed jego translacją na białko. Proces ten ogranicza produkcję wszystkich sześciu izoform białka tau (zarówno odmian z 3, jak i 4 powtórzeniami), zmniejszając ilość tau wewnątrz komórek oraz w przestrzeni pozakomórkowej.
To kompleksowe działanie wyróżnia diranersen na tle wcześniejszych przeciwciał celowanych w tau, takich jak posdinemab (J&J, którego rozwój wstrzymano pod koniec 2025 r. po badaniu na grupie 500 pacjentów) czy bepranemab (Roche). Preparaty te neutralizowały wyłącznie białko pozakomórkowe i nie przyniosły korzyści poznawczych w badaniach klinicznych. Diranersen działa natomiast u samego źródła. Ponieważ cząsteczki ASO nie pokonują bariery krew-mózg, lek podaje się dordzeniowo (dokanałowo) za pomocą punkcji lędźwiowej. Wiąże się to z obciążeniem dla pacjentów, bowiem wymaga wizyt w klinice 2-4 razy w roku.
Obiecujące wyniki badania klinicznego CELIA
We wspomnianym badaniu CELIA wzięło udział 416 uczestników we wczesnym stadium choroby Alzheimera (z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi lub łagodną demencją) z Ameryki Północnej, Japonii, Australii i Europy. Wszyscy pacjenci mieli potwierdzoną patologię amyloidową i nie leczyli się wcześniej preparatami antyamyloidowymi. Przez 18 miesięcy porównywano 3 schematy dawkowania z placebo: 60 mg co 6 miesięcy, 115 mg co 6 miesięcy oraz 115 mg co 3 miesiące.
Główne założenie, że wyższa dawka przyniesie większą korzyść kliniczną, nie zostało potwierdzone w badaniu. Wyższe dawki nie przełożyły się na silniejsze spowolnienie postępu choroby w skali CDR-SB. Okazało się natomiast, że to najniższa dawka (60 mg) przyniosła najbardziej uderzające efekty. W tej grupie odnotowano spowolnienie spadku poznawczego o 26 proc. w skali CDR-SB, o 42 proc. w skali ADAS-Cog13 oraz o 50 proc. w skali MMSE. Wyższe dawki również spowalniały spadek funkcji poznawczych, ale w mniejszym stopniu (odpowiednio o 14 proc. dla dawki 115 mg co pół roku i o 9 proc. dla dawki 115 mg co kwartał).
Jeśli chodzi o zmiany w biomarkerach, diranersen zmniejszył stężenie całkowitego białka tau w płynie mózgowo-rdzeniowym o 50-65 proc. we wszystkich grupach, a badania obrazowe PET potwierdziły redukcję splątków w mózgu.
Brak liniowej zależności między dawką a efektem poznawczym (gdzie większa redukcja tau przy wyższych dawkach dawała słabszy efekt kliniczny) jest kluczową kwestią do rozstrzygnięcia dla fazy III badania. Naukowcy sugerują, że grupa 60 mg mogła być zbyt mała (60 pacjentów wobec 115-116 w grupach z wyższymi dawkami), co mogło wywołać szum statystyczny. Inna hipoteza sugeruje, że nadmierne tłumienie tau może zaburzać naturalne funkcje mózgu. Niedawne badania na myszach opublikowane w "Nature Communications" wykazały bowiem, że specyficzna modyfikacja tau (fosforylacja treoniny-205) jest niezbędna do prawidłowego zapamiętywania.
Holly Kordasiewicz z firmy Ionis oceniła, że CELIA spełniła swoje zadanie jako badanie mające określić dawkę, "osiągając wszystkie cele, które miała osiągnąć".
Czy diranersen jest bezpieczny i jakie ma działania niepożądane?
Profil bezpieczeństwa diranersenu okazał się zbieżny z oczekiwaniami dla terapii dordzeniowych. Większość działań niepożądanych miała charakter łagodny lub umiarkowany (ból związany z zabiegiem, zespół popunkcyjny, stany splątania). Co szczególnie ważne, odnotowano całkowity brak obrzęków lub mikrokrwotoków mózgu (tzw. ARIA), które są poważnym problemem przy terapiach antyamyloidowych. Ponad 90 proc. uczestników zdecydowało się kontynuować udział w badaniu przedłużonym.
"Dane z [badania] CELIA dostarczają jednych z najbardziej jasnych dowodów, że redukcja patologii tau może przełożyć się na znaczące klinicznie korzyści. Skala redukcji tau oraz korzyści poznawcze zaobserwowane w CELIA należą do najbardziej przekonujących, jakie dotąd zgłaszano w kontekście rozwoju leków na Alzheimera i wspierają awans diranersenu do fazy III" - skomentowała prof. Cath Mummery z UCL Queen Square Institute of Neurology.
Do rozwiązania pozostaje jeszcze kwestia braku istotnej statystycznie poprawy w skali ADCS-ADL-MCI, oceniającej codzienne funkcjonowanie pacjentów, co będzie kluczowym wyzwaniem w nadchodzącej fazie III. Badanie przeglądowe Cochrane z kwietnia 2026 r. (obejmujące 17 badań i ponad 20 tys. pacjentów) potwierdziło, że samo usuwanie amyloidów daje ograniczone korzyści poznawcze. Przyszłość leczenia może więc polegać na terapii skojarzonej: usuwaniu amyloidu i jednoczesnym blokowaniu białka tau.
Kapitan "Sully" Sullenberger z diagnozą choroby Alzheimera
Bohaterski pilot, który w 2009 r. bezpiecznie wylądował uszkodzonym samolotem pasażerskim na rzece Hudson w Nowym Jorku, ogłosił, że zdiagnozowano u niego chorobę Alzheimera. 75-letni kapitan Chesley "Sully" Sullenberger III przekazał tę informację na swojej stronie internetowej, wyjaśniając, że schorzenie neurodegeneracyjne wykryto u niego we wczesnym stadium.
"Na razie oznacza to, że zapamiętywanie imion może mi przychodzić z trudem, zapominam historie, które przed chwilą opowiadałem, albo nie sypiam najlepiej, ale jestem dopiero na początku tej długiej drogi" - wyjaśnił były pilot wojskowy i cywilny, którego manewr z 15 stycznia 2009 r. uratował życie wszystkich 155 osób na pokładzie Flight 1549 po zderzeniu ze stadem gęsi. Przeszedł on na emeryturę w 2010 r., a jego wyczyn został zekranizowany w 2016 r. przez Clinta Eastwooda w filmie "Sully" z Tomem Hanksem w roli głównej.
Sullenberger podkreślił, że diagnoza "rzuciła wyzwanie temu, co oznacza być pomocnym" oraz że zamierza teraz głośno o tym mówić. Wspominając dawne wydarzenia, napisał, że "odwaga może być zaraźliwa", dodając: "Teraz potrzebujemy odwagi do walki z tą chorobą. Jestem teraz częścią większej społeczności z wieloma z was i będziemy odważni razem".
