Immunoterapia wykorzystuje naturalne mechanizmy obronne organizmu do rozpoznawania i niszczenia komórek nowotworowych. Jedną z przeszkód na drodze jej skuteczności jest jednak mikrośrodowisko guza (TME), czyli złożony ekosystem komórek, naczyń krwionośnych i cząsteczek, które otaczają komórki nowotworowe i wpływają na ich wzrost. W wielu nowotworach środowisko to działa immunosupresyjnie - zamiast pomagać organizmowi w walce z chorobą, ogranicza aktywność komórek odpornościowych.
Jednym z największych wyzwań w immunoterapii nowotworów jest to, że układ odpornościowy może być zdolny do zaatakowania guza, ale jego mikrośrodowisko może uniemożliwić tym komórkom wykonanie ich zadania
Guz potrafi wyłączyć układ odpornościowy
Szczególną rolę odgrywają w tym makrofagi związane z guzem (TAM), czyli komórki układu odpornościowego, które w normalnych warunkach uczestniczą m.in. w usuwaniu uszkodzonych komórek i patogenów. W obrębie guzów mogą jednak przyjmować właściwości sprzyjające immunosupresji i pomagać nowotworowi unikać ataku układu odpornościowego - naukowcy z Adelaide University postanowili więc zmienić ich działanie.
Opracowali nanocząsteczki lipidowe pokryte przeciwciałami, których zadaniem jest rozpoznawanie białka TREM2, występującego w dużych ilościach na powierzchni makrofagów związanych z guzem. Tak zaprojektowane nanocząsteczki mogą kierować terapię bezpośrednio do komórek znajdujących się w obrębie nowotworu.
Wewnątrz makrofagów nanocząsteczki uwalniają dwa składniki. Pierwszym jest mRNA zawierające instrukcję produkcji CXCL9 - cząsteczki pełniącej funkcję chemicznego sygnału przyciągającego limfocyty T do guza. Drugim jest resikwimod, związek aktywujący odpowiedź immunologiczną i pomagający odwrócić immunosupresyjne działanie makrofagów.
Ponad 60 proc. mniej immunosupresyjnych makrofagów
W eksperymentach na myszach naukowcy zaobserwowali wyraźne zmiany w mikrośrodowisku guzów. Odsetek makrofagów wykazujących działanie immunosupresyjne zmniejszył się o ponad 60 proc., natomiast poziom CXCL9 w guzach wzrósł czterokrotnie. W rezultacie w obrębie nowotworów pojawiło się więcej limfocytów T CD8+, czyli komórek układu odpornościowego zdolnych do bezpośredniego niszczenia komórek nowotworowych - badacze zaobserwowali również zwiększenie ich aktywności.
Sama terapia doprowadziła do umiarkowanego ograniczenia wzrostu guzów w zastosowanym modelu zwierzęcym. Naukowcy sprawdzili również, czy nową metodę można połączyć z inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego. Zastosowali leki oddziałujące na PD-L1 i CTLA-4 - to mechanizmy, które nowotwory mogą wykorzystywać do ograniczania aktywności limfocytów T.
Połączenie terapii doprowadziło do dalszego zwiększenia liczby limfocytów T w guzach. Badacze wykryli również więcej tzw. centralnych limfocytów T pamięci. Są to komórki, które mogą przez dłuższy czas pozostawać w organizmie i umożliwiać szybszą reakcję układu odpornościowego przy ponownym kontakcie z tym samym antygenem.
Zobacz również:
Technologia znana ze szczepionek przeciw COVID-19
Jednym z interesujących elementów opracowanej metody jest wykorzystanie nanocząsteczek lipidowych do transportowania mRNA. Ta sama technologia była stosowana do dostarczania mRNA w szczepionkach przeciw COVID-19. Tym razem badacze wykorzystali ją do precyzyjnego oddziaływania na komórki znajdujące się w mikrośrodowisku guza.
To właśnie ukierunkowanie terapii jest jednym z potencjalnych atutów rozwiązania. Wcześniejsze podejścia wykorzystujące mRNA do dostarczania cytokin i chemokin mogły mieć ograniczoną skuteczność ze względu na brak wystarczającej selektywności oraz ryzyko toksyczności.
To ważny dowód na to, że możemy wykorzystać technologię mRNA i nanocząsteczki do przeprogramowania środowiska immunologicznego guza
Autorzy podkreślają jednak, że droga od obiecujących wyników uzyskanych u myszy do terapii stosowanej u pacjentów jest długa. Konieczne będą kolejne badania, które pozwolą ocenić bezpieczeństwo metody, jej skuteczność w innych modelach oraz możliwość kontrolowania działania nanocząsteczek w ludzkim organizmie.
