W skrócie
- Naukowcy ustalili, że kacheksja nowotworowa to złożone zaburzenie metaboliczne, w którym kluczową rolę odgrywa mózg, reagując na sygnały zapalne, takie jak hormon GDF15 czy cytokina IL-6.
- Analiza danych tysięcy pacjentów oraz próbek tkanek pozwoliła badaczom wyróżnić trzy główne typy zespołu wyniszczenia, co w przyszłości umożliwi stosowanie bardziej precyzyjnych terapii.
- Testy leku ponsegromab, który neutralizuje hormon GDF15, przyniosły obiecujące efekty; pacjenci przyjmujący najwyższą dawkę zyskali średnio ponad 2 kg w ciągu 12 tygodni.
- Więcej podobnych informacji znajdziesz na stronie głównej serwisu, otwiera się w nowym oknie
Nowe podejścia do leczenia zespołu wyniszczenia nowotworowego
Kacheksja nowotworowa to skomplikowane zaburzenie metaboliczne, powszechnie występujące m.in. przy raku żołądka, trzustki czy płuc, które prowadzi do drastycznej utraty masy mięśniowej i tłuszczowej, stanu zapalnego i spadku apetytu. Wyniszczenie organizmu wywołane czynnikami wywoływanymi przez guzy nie tylko drastycznie obniża jakość życia pacjentów, ale też osłabia skuteczność chemioterapii, zwiększa jej toksyczność i odpowiada za wyższą śmiertelność oraz wzrost kosztów leczenia.
Choć obecnie brak jest zatwierdzonych leków zdolnych całkowicie odwrócić ten proces, a podstawą opieki pozostaje wsparcie żywieniowe, naukowcy intensywnie badają nowe terapie celowane w hamowanie stanów zapalnych i katabolizmu.
Przez dekady specjaliści skupiali się na guzach, zakładając, że usunięcie nowotworu wyeliminuje wyniszczenie. Jak jednak zauważa Andrea Bonetto z University of Colorado Anschutz, choroba ta nie dotyczy jednego genu czy tkanki, lecz polega na złożonej komunikacji między organami. Guz wywołuje stan zapalny, a sygnały kachektyczne rozprzestrzeniają się po organizmie, obejmując m.in. kości, mięśnie, wątrobę, nerw błędny i mózg.
Ten ostatni pełni zasadniczą rolę koordynatora kacheksji. Naukowcy z University of Oklahoma odkrył, że sygnały z guza skłaniają komórki odpornościowe do produkcji hormonu stresu GDF15, który wywołuje uczucie sytości i spadek apetytu. Gdy dociera on do mózgu, ten wysyła sygnał zwrotny, wprawiając w ruch "błędne koło".
Dodatkowo badania na myszach wykazały, że w mózgu podnosi się cząsteczka IL-6, redukując wydzielanie dopaminy - hormonu przyjemności, który pełni jednak znacznie większą rolę w organizmie, o czym pisaliśmy w GeekWeeku. Dzieje się tak nawet wtedy, gdy zwierzęta nie mają siły do działania. Odkrycie to tłumaczy brak motywacji i wycofanie pacjentów onkologicznych. "To nie tak, że im nie zależy. Jest to częścią choroby" - wyjaśnia dr Adam Kepecs, neuronaukowiec z Washington University w St. Louis.
Zobacz również:
Naukowcy odkrywają biomarkery kacheksji nowotworowej
Prowadzenie badań klinicznych nad kacheksją u ludzi stanowi ogromne wyzwanie badawcze. Jak zauważa biochemiczka dr Vickie Baracos z University of Alberta w Edmonton, problemem jest m.in. uzyskanie zgód na pobranie próbek tkanek od pacjentów w tak ciężkim stanie, dla których sam udział w badaniu nie niesie bezpośrednich korzyści. Mimo tych trudności zespołowi Baracos udało się pozyskać próbki mięśni brzucha od 84 osób operowanych z powodu raka trzustki lub jelita grubego.
Analiza RNA komórek mięśniowych przyniosła zaskakujący, wyrazisty podział na próbki bez kacheksji i z kacheksją - ta druga wiązała się z głębokimi zmianami w programowaniu komórek, obejmującymi zaburzenia metaboliczne, odpornościowe i sygnałowe. Według badaczki w organizmie chorego dochodzi do uruchomienia stałego programu atrofii mięśni (czyli ich zaniku), który w normalnych warunkach jest tylko krótkotrwałą reakcją na głód lub chorobę.
Odkrycie molekularnego podłoża kacheksji otwiera drogę do poszukiwania biomarkerów, które ułatwią diagnozę, prognozowanie przebiegu choroby oraz dobór odpowiedniej terapii. Naukowcy mają już na koncie znaczące odkrycia w tym obszarze. Przykładem jest badanie TRACERx pod kierownictwem Mariam Jamal-Hanjani, obejmujące ponad 800 pacjentów z rakiem płuc, które wykazało skomplikowany charakter choroby, w tym wysoki poziom białka GDF15 występującego tylko u części chorych.
Analizy danych CANCAN pod kierownictwem dr. Eda Reznika z Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku na podstawie dokumentacji medycznej prawie 60 tys. pacjentów onkologicznych wykazało z kolei, że typowy profil krwi przy kacheksji obejmuje anemię (niska hemoglobina), oznaki niedożywienia i uszkodzenia wątroby (niska albumina) oraz wysoki poziom stanu zapalnego (IL-6). Ponadto wyższe ryzyko rozwoju kacheksji wykazują guzy z mutacją w genie TP53.
Różne oblicza kacheksji i szansa na precyzyjne leczenie
Naukowcy coraz wyraźniej dostrzegają, że kacheksja nowotworowa nie jest jednakowa u każdego pacjenta. Ze wstępnych ustaleń autorów analizy CANCAN wynikają trzy główne grupy. Pierwszą z nich jest typ metaboliczny z brakiem łaknienia, charakteryzujący się utratą wagi, niskim apetytem i wysoką aktywnością GDF15. Druga grupa to typ zapalny, który wiąże się z silnym stanem zapalnym oraz powiększeniem śledziony i wątroby. Ostatni to typ tkankowy, objawiający się ubytkiem wagi, tłuszczu i mięśni, ale bez towarzyszącej utraty apetytu, zmęczenia czy depresji, przez co pacjenci z tej grupy osiągają zazwyczaj lepsze rokowania. Zdaniem dr. Reznika podział ten wyklucza podejście uniwersalne, sugerując, że każdy podtyp wymaga dedykowanej interwencji medycznej.
Pierwsze ukierunkowane leki są już w fazie testów. W badaniu klinicznym II fazy z 2024 r. koncern Pfizer przetestował ponsegromab - przeciwciała neutralizujące GDF15 na grupie 187 osób z zespołem wyniszczenia. Pacjenci przyjmujący najwyższą dawkę leku zyskali średnio ponad 2 kg w ciągu 12 tygodni, a w grupie placebo odnotowano spadek wagi. U pacjentów odnotowano też poprawę apetytu i większą aktywność fizyczną.
Efekt może wydawać się spektakularny, jednak część lekarzy zaleca ostrożność, bowiem mechanizmy GDF15 nie są jeszcze dostatecznie poznane, a w przeszłości wiele obiecujących leków odpadało na ostatnich etapach badań. Trzeba więc zaczekać na to, co przyniesie III faza badań ponsegromabu. Wielu chorych na raka i ich bliskich właśnie z tym preparatem wiąże ogromne nadzieje.
Źródła:
- Dance A. New hope in the fight against cachexia - cancer's deadly co-conspirator. Nature (2026). DOI: 10.1038/d41586-026-02228-7
- Groarke J. D. et al. Ponsegromab for the Treatment of Cancer Cachexia. N Engl J Med (2024). DOI: 10.1056/NEJMoa2409515
- Ni J., Zhang L. Cancer Cachexia: Definition, Staging, and Emerging Treatments. Cancer Management and Research (2020). DOI: 10.2147/CMAR.S261585
