Tajemnica onkologii sprzed 100 lat rozwiązana

W 1921 r. niemiecki lekarz i laureat Nagrody Nobla, Otto Warburg, odkrył w 1921 r., że komórki nowotworowe nie wykorzystują cukru jako paliwa w sposób, w jaki myśleliśmy. Zamiast "spalać" cukier, jak ma to miejsce w większości komórek naszego ciała, komórki nowotworowe stosują technikę powszechną choćby u drożdży: fermentację.

Ten wyspecjalizowany proces fermentacji, znany też jako efekt Warburga, jest szybki i preferowany przez komórki nowotworowe do produkcji ATP nawet w warunkach, w których tlen jest dostępny. Nie jest to jednak najbardziej efektywny sposób na wykorzystanie całej energii zgromadzonej w cząsteczkach cukru, dlatego naukowcy przez wiele lat zastanawiali się, dlaczego komórki nowotworowe tak się zachowują.

Od czasu, gdy Warburg ukuł ten termin, pojawiło się wiele propozycji. Jedna z hipotez głosiła, że komórki nowotworowe mają uszkodzone mitochondria - organelle wewnątrz komórek, w których cukier jest "spalany" i zamieniany w energię bardzo efektywnie. Hipoteza ta nie wytrzymała jednak próby czasu, ponieważ okazało się, że mitochondria w komórkach nowotworowych działają tak, jak powinny.

Teraz naukowcy z Instytutu Sloan Kettering pod kierownictwem dr Ming Li opublikowali w "Science" potencjalne wyjaśnienie tej tajemnicy. Wykorzystując eksperymenty biochemiczne i genetyczne, badacze wykazali, że wszystko sprowadza się do ważnej cząsteczki sygnalizacyjnej zwanej kinazą PI3 (PI3K). Enzym ten odpowiada za liczne funkcje komórkowe, takie jak podziały komórkowe, proliferację, wzrost i przetrwanie.

- Kinaza PI3 jest kluczową cząsteczką sygnalizacyjną, która funkcjonuje prawie jak głównodowodzący metabolizmu komórkowego. Większość kosztownych energetycznie wydarzeń w komórkach, w tym podział komórek, zachodzi tylko wtedy, gdy kinaza PI3 daje odpowiednie wskazówki - powiedział dr Ming Li. 

Kinaza PI3 została szeroko przebadana jako część kluczowej ścieżki sygnalizacyjnej zaangażowanej w proliferację i metabolizm nowotworów. Gdy komórki nowotworowe zaczynają się przestawiać i wykorzystywać efekt Warburga, poziom kinazy PI3 wzrasta. To z kolei sprawia, że komórki stają się bardziej zaangażowane w podziały. Szybkie podziały i proliferacja to cecha charakterystyczna nowotworów.

- Kinaza PI3 jest bardzo, bardzo krytyczną kinazą w kontekście raka. To ona wysyła sygnał wzrostu komórek nowotworowych, aby się dzieliły, i jest jednym z najbardziej nadmiernie aktywnych szlaków sygnałowych w nowotworach - dodał dr Li.

Aby potwierdzić swoje odkrycia, naukowcy skierowali swój wzrok na  inny typ komórek naszego organizmu, które wykorzystują "nieefektywny" efekt Warburga - mowa o komórkach odpornościowych. Kiedy pewne typy limfocytów T zostają zaalarmowane o pobliskiej infekcji i muszą się szybko dzielić, aby zwiększyć swoją liczebność, one również są w stanie wyłączyć metodę "spalania" cukru w produkcji energii i włączyć efekt Warburga, aby wytworzyć ATP i wspomóc swoją proliferację. 

Ten "przełącznik" od korzystania z tlenu do rozpoczęcia korzystania z procesu fermentacji jest kontrolowany przez enzym zwany dehydrogenazą mleczanową A (LDHA). Z kolei LDHA jest regulowany przez ilość aktywności kinazy PI3 w komórce. Na mysich modelach, którym brakowało enzymu LDHA, badacze odkryli, że zwierzęta nie mogły utrzymać normalnego poziomu kinazy PI3 w limfocytach T i nie były w stanie zwalczać infekcji, gdyż limfocyty T nie dzieliły się prawidłowo (poziom kinazy PI3 nie był odpowiedni).
To utwierdziło naukowców w przekonaniu, że metaboliczny enzym LDHA w jakiś sposób reguluje cząsteczkę sygnalizacyjną kinazy PI3 w komórkach. 

- W tej dziedzinie przyjęto założenie, że metabolizm jest wtórny do sygnalizacji czynnika wzrostu. Innymi słowy, sygnalizacja czynnika wzrostu napędza metabolizm, a metabolizm wspiera wzrost i proliferację komórek. Tak więc obserwacja, że enzym metaboliczny jak LDHA może wpływać na sygnalizację czynnika wzrostu poprzez kinazę PI3 naprawdę przykuła naszą uwagę - podsumował dr Li.

Większość enzymów, podobnie jak kinaza PI3, wykorzystuje ATP jako aktywujące źródło energii do wykonywania swoich funkcji, takich jak wymuszanie podziałów komórkowych. Ponieważ efekt Warburga ostatecznie prowadzi do produkcji ATP, między tymi dwoma cząsteczkami tworzy się pętla dodatniego sprzężenia zwrotnego, w której ATP napędza aktywność kinazy PI3, a większa ilość dostępnej kinazy PI3 powoduje szybki podział i wzrost komórek.

Badacze wykazali, że w komórkach odpornościowych, które wykorzystują efekt Warburga, enzymy metaboliczne mogą napędzać cząsteczki sygnalizacyjne, które z kolei napędzają podziały i wzrost komórek, co wyjaśnia długoletnią zagadkę, dlaczego komórki nowotworowe mogą preferencyjnie wykorzystywać proces fermentacji na swoją korzyść.