Pozycja komórek ma znaczenie przy tworzeniu nowotworów

Na powstawanie komórek nowotworowych ma wpływ wiele czynników. Na przykład, cechy nowotworów skóry (czerniaków), które powstają w tkankach skóry owłosionej (czerniaki skórne), różnią się od cech czerniaków akralnych, które powstają w paznokciach, podeszwach stóp i dłoniach. Zespół dr Joshuy M. Weissa opisał mechanizm transkrypcyjny, który przygotowuje komórki produkujące pigment (melanocyty) do tworzenia guzów nowotworowych. Zebrane dane potwierdzają, że pozycja komórek to kluczowy czynnik determinujący tworzenie różnych rodzajów melanocytów. Podobnie może być z innymi nowotworami.

Czerniaki są prawdopodobnie jednym z najbardziej zagadkowych przykładów tego, jak pozornie podobne komórki inicjujące nowotwory mogą - w zależności od ich lokalizacji anatomicznej - dawać początek różnym podtypom guza. Melanocyty mogą potencjalnie tworzyć nowotwory w każdym miejscu, w którym się znajdują, w tym na skórze, w pigmentowanych tkankach oka i na wewnętrznych powierzchniach (śluzówkach) wyściełających drogi oddechowe, pokarmowe i moczowo-płciowe.

Wzorce zmian genetycznych związanych z tymi czerniakami nie są takie same. W czerniakach skóry występuje duża liczba mutacji punktowych (np. zmiany w genach BRAF), natomiast w czerniakach błon śluzowych dominują większe mutacje genomowe (np. rearanżacje czy delecje). Namierzenie specyficznych cech genomicznych danego typu nowotworu dostarcza biomarkerów do wczesnej identyfikacji guza i pomaga w projektowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przykładem są terapie ukierunkowanie na mutacje gen BRAFV600.

Zespół dr Weissa postanowił sprawdzić, czy i w jaki sposób anatomiczna pozycja melanocytów wpływa na specyficzne zmiany genetyczne. Autorzy stworzyli model in vivo czerniaka podobnego do czerniaka akralnego u Danio rerio, który porównali z innymi modelami czerniaka skóry. Takie podejście dostarcza dowodów na to, że "mikrośrodowisko w czerniaku akralnym i skórnym sprzyja różnym programom transkrypcyjnym, które ostatecznie nadają różną podatność na zmiany promujące nowotworzenie". Mówiąc wprost: położenie wpływa na zmiany genetyczne komórek nowotworowych.

Naukowcy przeanalizowali dane z sekwencjonowania DNA dla wybranych genów istotnych z klinicznego punktu widzenia i zbadali profile ekspresji RNA w guzach u osób z czerniakiem płaskonabłonkowym lub skórnym. W ten sposób zidentyfikowali geny CRKL i GAB2 jako główne, które ulegają powtarzającej się amplifikacji (mają więcej kopii genu niż normalnie) w czerniaku płaskonabłonkowym, ale nie skórnym. Białka CRKL i GAB2 są białkami adaptorowymi, co oznacza, że łączą ze sobą partnerów wiążących białka, w tym przypadku różne receptorowe kinazy tyrozynowe. Pobudzają one dwa szlaki sygnalizacyjne (szlaki MAPK i PI3K), które są nadaktywne w zasadzie we wszystkich czerniakach.

Zespół dr Weissa zmodyfikował Danio regio do ekspresji CRKL i GAB2 specyficznie w melanocytach. Naukowcy manipulowali również tymi melanocytami tak, aby wykazywały ekspresję białka TERT i nie wykazywały ekspresji białka NF1, czyli dwóch cech, które są często charakterystyczne dla ludzkich czerniaków akralnych. Co niezwykłe, u ryb większy odsetek czerniaków powstał w płetwach niż w pozostałej części ciała, w porównaniu z zebraficznym modelem czerniaka skóry.

Obserwacja ta jest intrygująca, ponieważ płetwy mają wspólne cechy rozwojowe i ewolucyjne z kończynami tetrapodów (kręgowców czterokończynowych, w tym ludzi), co oznacza, że płetwy są podobne do dłoni i stóp. Spośród czterech genów zmodyfikowanych w modelu, CRKL był jedynym, który mógł sam napędzać powstawanie nowotworów, bez obecności żadnego z pozostałych zmodyfikowanych genów. Autorzy doszli do wniosku, że melanocyty płetwiaste są szczególnie podatne na tworzenie guzów pod wpływem CRKL i uznali to za nowo zidentyfikowaną zmianę promującą nowotworzenie wywołane przez tzw. akralgeny.

Uczeni zbadali dane dotyczące ekspresji genów w melanocytach pochodzących z modelu ryby z wyższym niż normalny poziomem CRKL. Porównanie melanocytów z ciała z melanocytami z płetw ujawniło, że anatomiczne położenie tych komórek wpływa na ich profile transkrypcyjne. To, że program ekspresji genów związany z określonym miejscem anatomicznym jest kluczowym czynnikiem determinującym potencjał określonych genów promujących nowotwory, jest nowym odkryciem. Należy jednak rozważyć rolę innych czynników mikrośrodowiskowych - na przykład, czy procesy zapalne, które sprzyjają powstawaniu czerniaka w modelach mysich wpływają na melanocyty płetw w sposób odmienny od tego, w jaki wpływają na melanocyty ciała.

Należy zastanowić się, czy tożsamość pozycyjna jest zachowana w sposób jednolity w danym miejscu anatomicznym, czy też istnieją hierarchie funkcjonalne lub stany zależne od stadium, które przyczyniają się do dalszego odróżnienia czerniaka okrywy włosowej od czerniaków skóry, błony śluzowej i oka. W tym kontekście należy zauważyć, że linie komórkowe melanocytów obejmują komórki na różnych etapach rozwoju, takie jak komórki macierzyste i komórki zróżnicowane, które mogą reagować na wskazówki dotyczące położenia w odmienny sposób.

Podsumowując, anatomiczna pozycja melanocytów odgrywa kluczową rolę w określaniu, czy zmiany genetyczne będą w następstwie prowadzić do powstania guza. Koncepcja, że geny sprzyjające rozwojowi nowotworu mogą być związane z programami ekspresji genów w komórce pochodzenia guza, jest kluczowe znaczenie - jeżeli zostanie ona potwierdzona, może pomóc wyjaśnić, dlaczego niektóre komórki pozostają prawidłowe, mimo że są nosicielami mutacji sprzyjających rozwojowi nowotworów, i odwrotnie, dlaczego zdolność danej mutacji do promowania nowotworu może być różna w różnych miejscach ciała.