Istniejące leki skuteczne w hamowaniu replikacji SARS-CoV-2
Międzynarodowy zespół naukowców przeanalizował sposób, w jaki SARS-CoV-2 przechwytuje białka w atakowanych komórkach. Okazuje się, że zmienia on białka w taki sposób, by zaatakowana komórka promowała replikację wirusa i jego roznoszenie na sąsiadów. Zidentyfikowano siedem zatwierdzonych klinicznie leków, które mogą zakłócać te mechanizmy.
Badania zostały przeprowadzone przez naukowców z EMBL European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI), Quantitative Biosciences Institute Coronavirus Research Group w School of Pharmacy na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco (UCSF), Howard Hughes Medical Institute, Institut Pasteur oraz Excellence Cluster CIBSS Uniwersytetu we Freiburgu. Co w nich przełomowego?
Opierają się one na obserwacji, że wirusy nie są w stanie same replikować i rozprzestrzeniać się - potrzebują do tego innego organizmu (żywiciela). Aby ułatwić ten proces, wirusy muszą przejąć kontrolę nad maszynerią komórek gospodarza i tak ją zmienić, aby pozwoliła na wytwarzanie nowych wirionów. Czasami to "wrogie przejęcie" zakłóca aktywność enzymów gospodarza i innych białek.
Po wyprodukowaniu białka, enzymy mogą zmienić jego aktywność, dokonując chemicznych zmian w jego strukturze. Podczas tzw. fosforylacji do białka jest dodawana grupa fosforowa przez enzym nazywany kinazą. Mechanizm ten odgrywa kluczową rolę w regulacji wielu procesów komórkowych, w tym komunikacji, wzrostu i śmierci. Zmieniając wzorce fosforylacji w białkach gospodarza, wirus może potencjalnie promować własną transmisję do innych komórek, a ostatecznie także innych żywicieli.
Naukowcy wykorzystali spektrometrię masową do oceny wszystkich białek żywiciela i wirusów, które doprowadziły do zmian w fosforylacji po infekcji SARS-CoV-2. Stwierdzono, że 12 proc. białek gospodarza, które wchodzą w interakcję z wirusem, zostało zmodyfikowanych. Zidentyfikowano także kinazy, które najprawdopodobniej regulują te procesy. Enzymy te są potencjalnym celem dla leków hamujących aktywność wirusa.
- Wirus zapobiega dzieleniu się ludzkich komórek, utrzymując je w określonym punkcie cyklu komórkowego. Zapewnia to wirusowi stosunkowo stabilne i odpowiednie środowisko do dalszego rozmnażania - powiedział Pedro Beltrao, szef zespołu badawczego z EMBL-EBI.
SARS-CoV-2 wpływa nie tylko na podział komórkowy, ale również ich kształt. Jednym z kluczowych wniosków płynących z badań jest to, że zainfekowane komórki wykazują długie, rozgałęzione, ramionopodobne wypustki zwane filopodiami. Struktury te mogą pomagać wirusowi dotrzeć do pobliskich komórek w organizmie i przyspieszać infekcję.
- Kinazy mają pewne cechy strukturalne, które czynią z nich dobre cele leków. Te zostały już opracowane w celu ukierunkowania na niektóre z rozpoznanych przez nas kinaz, dlatego wzywamy badaczy do ich przetestowania - dodał Beltrao.
U niektórych pacjentów COVID-19 powoduje nadmierną reakcję układu odpornościowego, prowadzącą do ostrego stanu zapalnego. Idealna kuracja łagodzi te objawy, zatrzymując jednocześnie replikację wirusa. Rozwiązaniem obu problemów mogą być istniejące leki ukierunkowane na aktywność kinaz.
Co ciekawe, naukowcy zidentyfikowali dziesiątki leków zatwierdzonych przez FDA lub w trakcie trwających badań klinicznych, które są ukierunkowane na działanie interesujących kinaz. Siedem z tych związków, głównie o działaniu przeciwnowotworowym i przeciwzapalnym, wykazało silną aktywność przeciwwirusową w doświadczeniach laboratoryjnych.
