Immunoterapia - lek na raka jest w nas samych

Za podstawowe terapie antynowotworowe uznaje się obecnie wyspecjalizowane leczenie skojarzone - radioterapię, chemioterapię i zabiegi chirurgiczne. W przypadku nowotworów złośliwych - tych tworzących przerzuty - większości pacjentów nie daje się uratować. Zmiany są tak rozległe, a nawroty choroby - nawet po pozornie skutecznym leczeniu - tak gwałtowne, że pacjent umiera.

Dlatego naukowcy swoje nadzieje pokładają w immunoterapii, najbardziej pierwotnej formie leczenia, która polega na aktywacji układu odpornościowego w taki sposób, by sam walczył z nowotworem. Pod koniec 2013 r. prestiżowy tygodnik "Science" uznał immunoterapię za największą nadzieję onkologii i zwiastun wielkiego postępu w medycynie.

Pomysł, by walczyć z nowotworami przy użyciu artylerii, którą dysponuje nasz własny układ odpornościowy, nie jest niczym nowym. Pierwsze takie nietypowe formy leczenia podejmowano już 100 lat temu, gdy William Coley, amerykański chirurg i onkolog, próbował zastosować bakterie zabite wysoką temperaturą do walki z rakiem.

Lekarz zauważył, że niektórzy pacjenci żyją dłużej, gdy po usunięciu tkanki nowotworowej doszło u nich do infekcji bakteryjnej. Coley wyciągnął prosty, ale jak się okazało, bardzo słuszny wniosek: pobudzony przez patogeny układ odpornościowy może niszczyć nowotwory.

Przez długi czas nie uznawano immunoterapii za poważną metodę walki z nowotworami, gdyż przeżywalność pacjentów, u których ją stosowano, wcale nie była wyższa niż tych leczonych standardowo. Przełom nastąpił wówczas, gdy do walki z przerzutowym czerniakiem zastosowano nowy lek - ipilimumab, zawierający przeciwciała monoklonalne anty-CTLA-4 uaktywniające układ odpornościowy w celu indukcji odpowiedzi przeciwnowotworowej.

Lek stosowano w unikatowej postaci - 4 dawki co 4 tygodnie. Już po 3-4 dawkach leków życie pacjentów zauważalnie się wydłużyło. Wyniki badań przedstawionych na Europejskim Kongresie Onkologicznym we wrześniu 2013 r. potwierdziły, że aż 20 proc. chorych leczonych ipilimumabem żyje nawet 10 lat. Na całym świecie do dziś lek zastosowano u ponad 20 tys. osób. Ale to nie wszystko - okazuje się, że ipilimumab jest skuteczny w leczeniu innych rodzajów nowotworów.

Do rozwoju nowotworu dochodzi wtedy, gdy własne komórki organizmu ulegają zmianom (np. genetycznym) i zaczynają dzielić się w niekontrolowany sposób. Wyłączane są wtedy standardowo obowiązujące mechanizmy śmierci komórek i jednocześnie aktywowane systemy maskujące przez krążącymi po organizmie komórkami układu odpornościowego.

Mimo iż rak to nie to samo, co infekcja, to dla naszego układu odpornościowego wygląda jak "obcy". Złośliwe komórki mają na swojej powierzchni nieprawidłowe cząsteczki, które powinny stanowić cel dla limfocytów (komórki układu odpornościowego) T i B. Powinny, bo z różnych powodów układ immunologiczny często nie potrafi skutecznie walczyć z rakiem.

Okazało się bowiem, że nowotwory wykorzystują do swoich celów naturalne wyłączniki układu odpornościowego i aktywnie tłumią jego reakcję na złośliwe komórki. Leki takie jak ipilimumab mają za zadanie wyłączyć te hamulce.

Limfocyty T są jednymi z najważniejszych komórek układu odpornościowego. Dojrzewają głównie w grasicy, skąd rozchodzą się po krwi obwodowej oraz narządach limfatycznych. Komórki te mają na swojej powierzchni m.in. białko CTLA-4, które działa jak molekularny hamulec, który stopuje ekspansyjne działanie układu odpornościowego, nie pozwalając organizmowi wyniszczyć się samemu.

W działaniu CTLA-4 istotny jest moment jego aktywacji - w normalnych warunkach dzieje się to dopiero wtedy, gdy limfocyty T rozpoznają swój cel i otrzymają sygnał do ataku, nigdy wcześniej. Inaczej nie dojdzie do reakcji immunologiczniej i cały zryw układu odpornościowego pójdzie na marne. Wbrew pozorom, działanie hamujące CTLA-4 jest istotne, gdyż myszy, które miały wyłączone to białko umierały w wieku 3-4 tygodni. Bez tego mechanizmu dochodzi do niszczącej reakcji autoimmunologicznej, a limfocyty T naciekają wszystkie, nawet zdrowe narządy.

Ale przecież nie trzeba całkowicie wyłączać CTLA-4, wystarczy jedynie nieco przesunąć w czasie moment wyciszenia reakcji immunologicznej. W 1995 r. James Allison udowodnił, że taki mechanizm może zostać wykorzystany do zmniejszenia ognisk nowotworów u myszy. Metodę, technicznie określaną jako blokadę immunologicznego punktu kontrolnego, postanowiono przetestować u ludzi. Allison rozpoczął współpracę ze biotechnologiczną firmą Medarex, która opracowała przeciwciała blokujące CTLA-4 u ludzi kodowo oznaczone jako MDX-010. To właśnie tym przeciwciałom później nadano handlową nazwę ipilimumab.

Początki przeciwciał MDX-010 nie należały do udanych. Podczas testów klinicznych u części pacjentów faktycznie obserwowano wyraźną regresję guza, ale u wielu obserwowano reakcję wręcz odwrotną - tkanka nowotworowa była większa i wydawała się bardziej zjadliwa. Wkrótce okazało się, że w przypadku immunoterapii takie zjawisko jest normalne. Paradoksalnie, im większe ogniska nowotworowe, tym lek działa lepiej. Guz naciekają bowiem limfocyty T i inne komórki układu odpornościowego, przez co optycznie go powiększają. Dopiero po jakimś czasie całość wyraźnie się zmniejsza.

Inną ważną cząsteczką hamulcową jest receptor PD-1, obecny na powierzchni wielu limfocytów T i B. Po związaniu z określonymi cząsteczkami, PD-1 skłania komórki, na których się znajduje do samozniszczenia. Podobnie jak w przypadku blisko związanego z nim CTLA-4, PD-1 powoduje naturalne wygaszenie aktywnej reakcji immunologicznej.

Wiele nowotworów nauczyło się zabezpieczać przed tym mechanizmem i pokrywa swoją powierzchnię cząsteczkami oszukującymi białka PD-1. W praktyce oznacza to, że każdy limfocyt T, który zaatakuje komórkę nowotworową otrzyma sygnał do autodestrukcji. W ten sposób mechanizm, który w zamyśle miał służyć walce z nowotworami pozbawia organizmu odporności i toruje złośliwym komórkom drogę do dalszej ekspansji.

Naukowcy stworzyli więc przeciwciała blokujące proces autodestrukcji limfocytów T indukowany przez PD-1 w różnych nowotworach. Wykorzystując wiedzę na temat całego procesu ostatnio udało się uzyskać długi, kilkuletni okres remisji u pacjentów z zaawansowanymi formami nowotworów.

Opublikowane pod koniec ubiegłego roku wyniki badań Jedda Wolchoka i jego kolegów z Memmorial Sloan Kettering pokazują, że wykorzystanie ukierunkowanej przeciwnowotworowo aktywacji układu immunologicznego najbardziej wydłuża życie chorych na czerniaka, ale daje efekty także u osób cierpiących na inne typy nowotworów. Nie tylko tych, które już wcześniej uznano za podatne na immunoterapię.

Niestety, jak wszystkie metody leczenia raka, immunoterapia nie jest pozbawiona skutków ubocznych. Osoby przyjmujące lek skierowany przeciwko CTLA-4 mogą cierpieć z powodu reakcji zapalnych skóry i jelita grubego, skutkujących bolesnymi skurczami i biegunkami. By je opanować wystarczy podawać steroidy takie jak prednizon. U pacjentów stosujących blokery PD-1 mogą z kolei wystąpić stany zapalne nerek, płuc i wątroby. Są one jednak znacznie rzadsze niż w przypadku CTLA-4. Na szczęście nie odnotowano, by leki przeciwzapalne w jakikolwiek sposób wpływały na raka.

Ponieważ przeciwciała skierowane przeciwko CTLA-4 i PD-1 pobudzają odpowiedź immunologiczną na różne sposoby, można je stosować jednocześnie. Badania laboratoryjne przeprowadzone na raku okrężnicy i czerniaku wykazały, że jednoczesna blokada CTLA-4 i PD-1 daje lepsze efekty niż jednego z wymienionych białek.

W 2010 r. zespół Jedda Wolchoka i Mario Sznol z Yale University rozpoczął badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania ipilimumabu i niwolumabu (leku blokującego PD-1) u 53 pacjentów z przerzutowym czerniakiem. Wyniki były imponujące. U ponad połowy pacjentów doszło do zmniejszenia wymiarów nowotworów co najmniej o połowę początkowej wielkości. Reakcja była silniejsza niż w przypadku stosowania każdego z preparatów oddzielnie, zaś skutki uboczne były na takim samym, łatwym do opanowania, poziomie.

Teraz prowadzony jest eksperyment na dużo większej, 900-osobowej grupie pacjentów, który może jednoznacznie potwierdzić niezwykłe działanie naszego układu odpornościowego.

W różnych ośrodkach badawczych na całym świecie testuje się działanie połączonej immunoterapii w leczeniu raka płuc, nerek, żołądka, sutka, głowy i szyi dwunastnicy. Jest możliwe, że w połączeniu z radioterapią i chemioterapią, metoda ta może być skuteczna w walce z każdym typem nowotworu. Wiele wskazuje zatem na to, że najlepszy - ten skuteczny - "lek na raka" znajduje się w nas samych. Wystarczy tylko zmotywować go do działania.