Dziecięca odmiana białaczki - coraz bliżej znalezienia odpowiedniego leku

Uczeni z Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute wykazali, że dwa istniejące leki - inhibitory JAK i Mepron - mają potencjał w leczeniu śmiertelnie niebezpiecznego podtypu ostrej białaczki szpikowej (AML), która częściej występuje u dzieci. Badania te, opublikowane w czasopiśmie "Blood", stanowią pierwszy krok w kierunku znalezienia skutecznych metod leczenia tego trudnego do zwalczania nowotworu krwi.

- Podczas gdy w przypadku innych nowotworów krwi znaleziono bardzo skuteczne terapie, większość dzieci, u których zdiagnozowano ten podtyp AML, jest nadal leczona toksycznymi chemioterapeutykami. Jesteśmy podekscytowani tym badaniem, ponieważ odkryliśmy dwa obiecujące cele terapeutyczne, dla których istnieją już leki, wyznaczając etap dla potencjalnych prób klinicznych - powiedział dr Ani Deshpande, adiunkt w Centrum Nowotworów Sanford Burnham Prebys' National Cancer Institute (NCI) i starszy autor badania.

Ostra białaczka szpikowa jest często spowodowana przez fuzję chromosomalną - kiedy część jednego chromosomu dołącza do innego chromosomu - co skutkuje fuzją białka, które napędza niekontrolowany wzrost niedojrzałych komórek krwi. Istnieją dziesiątki różnych białek fuzyjnych, które mogą powodować nowotwór, a wskaźniki przeżycia mogą się różnić w zależności od rodzaju fuzji. W tym badaniu skupiono się na podtypie AML z fuzjami obejmującymi białko zwane AF10, które jest powszechne w dziecięcej AML i dotyczy bardziej śmiertelnej postaci choroby. Wiele dzieci z tymi podtypami nie przeżywa zbyt długo, a jeśli już uda się je wyleczyć, często cierpią na wyniszczające, trwające całe życie skutki uboczne, które wynikają z poddania ich chemioterapii w młodym wieku.

Kiedy fuzje chromosomalne zostały po raz pierwszy zidentyfikowane jako przyczyna AML, badacze nowotworów mieli nadzieję, że skuteczne leki będzie można znaleźć stosunkowo łatwo. Białko produkowane przez fuzję jest unikalne dla komórek nowotworowych, zapewniając cel, który mógłby selektywnie zabijać guzy i oszczędzać zdrowe komórki.

- Jeden z najbardziej skutecznych leków na raka, jaki kiedykolwiek powstał, Gleevec, jest właśnie skierowany na białko fuzyjne. Lek ten rozpuszcza guzy u osób cierpiących na inny rodzaj nowotworu krwi, przewlekłą białaczkę szpikową, czyli CML. Mieliśmy jednak trochę szczęścia, ponieważ białko fuzyjne, w które celuje Gleevec, jest kinazą, czyli rodzajem białka, przeciwko któremu stosunkowo łatwo jest stworzyć lek. Teraz wiemy, że większość fuzji dotyczy innych typów białek, takich jak czynniki transkrypcyjne lub modyfikatory chromatyny, które nie są tak łatwe do leczenia - wyjaśnił dr Ani Deshpande.

Aby pokonać tę przeszkodę, Deshpande i jego zespół zdobyli się na kreatywność. Naukowcy postanowili określić, które białka wchodzą w interakcje - lub są "zaprzyjaźnione" - z nieprawidłowymi białkami fuzyjnymi AF10, wykorzystując modele mysie, które pozwalają na włączanie i wyłączanie produkcji białka. Praca ta ujawniła, że białka fuzyjne AF10 aktywują białka sygnalizujące stan zapalny JAK1 i STAT3 - oba te białka są celem leków, dla których istnieją już inhibitory.

Naukowcy wykazali, że inhibitory JAK1 i STAT3 spowolniły wzrost ludzkich komórek AML, a Mepron, inhibitor STAT3, stopił guzy AML i przedłużył przeżycie u myszy z mutacją CALM-AF10.

- Co ciekawe, wiele osób z AML otrzymuje już Mepron w celu ochrony przed infekcjami po przeszczepie szpiku kostnego, a analizy sugerują, że jest to związane z lepszymi wynikami. Nasze badania pokazują, że pacjenci z pozytywną fuzją AF10 mogą odnieść korzyści z tego leku. Jesteśmy również bardzo podekscytowani naszymi odkryciami, ponieważ jeden inhibitor JAK jest już zatwierdzony przez FDA, a wiele innych jest opracowywanych pod kątem zaburzeń autoimmunologicznych, co oznacza, że mogą one zostać stosunkowo szybko wprowadzone do klinik - wyjaśnił dr Bo-Rui Chen z laboratorium Aniego Deshpande'a.

Naukowcy zastrzegają, że choć wyniki są ekscytujące, potrzeba więcej danych, zanim dzieci lub dorośli z tymi podtypami AML będą mogli zacząć otrzymywać nowe leki.