Odkryto "wyłącznik" przerzutów. To może być prawdziwy przełom

Wystarczy wyłączyć jeden gen, by wyleczyć organizm z nowotworu. Taką wizję zaproponował zespół prof. Yibina Kanga z Princeton Ludwig Institute for Cancer Research, który stworzył innowacyjną terapię przeciwnowotworową. Poszukiwania genu odpowiedzialnego za tworzenie przerzutów zajęły Kangowi ponad 15 lat. Oto jest - mało znany, ale niebezpieczny gen MTDH.

Gen MTDH koduje białko znane jako metadheryna, zwane także białkiem LYRIC lub białkiem genu o podwyższonym poziomie astrocytów. Gen ten sprzyja aktywności nowotworów na dwa ważne sposoby - powstała terapia, która pozwala na jego wyłączenie. - Nie można znaleźć lepszego celu dla leków niż ten: MTDH jest ważny dla większości głównych ludzkich nowotworów, nie jest ważny dla normalnych komórek i można go wyeliminować bez widocznych skutków ubocznych. W pracach, które publikujemy, identyfikujemy związek, pokazujemy, że jest on skuteczny w walce z rakiem i że jest bardzo skuteczny w połączeniu z chemioterapią i immunoterapią. Nawet jeśli nowotwory z przerzutami są przerażające, to dzięki poznaniu ich działania - poznaniu ich zależności od pewnych kluczowych szlaków, takich jak MTDH - możemy je zaatakować i sprawić, że będą podatne na leczenie - powiedział prof. Kang.

Prof. Kang od lat skupia się na badaniu metastazy (przerzutów), czyli zdolności nowotworów do rozprzestrzeniania się z jednego miejsca w organizmie do drugiego. To właśnie z powodu przerzutów nowotwory są tak niebezpieczne. Według danych National Cancer Institute, 99 proc. pacjentów z rakiem piersi przeżywa pięć lat po diagnozie, ale tylko 29 proc., jeśli były przerzuty.

- Przerzutowy rak piersi powoduje ponad 40 000 zgonów każdego roku w USA, a pacjenci nie reagują dobrze na standardowe metody leczenia, takie jak chemioterapia, terapie celowane i immunoterapie. Nasza praca zidentyfikowała serię związków chemicznych, które mogą znacząco zwiększyć odpowiedź na chemioterapię i immunoterapię w mysich modelach przerzutowego raka piersi. Związki te mają ogromny potencjał terapeutyczny - - powiedział Minhong Shen, pracownik naukowy laboratorium Kanga i pierwszy autor obu prac.

Wiele kobiet, u których zostanie zdiagnozowany rak piersi we wczesnym stadium, zostaje wyleczonych dzięki operacji i chemioterapii. U niektórych z nich, 5, 15 lub 20 lat później następuje nawrót choroby - będący wynikiem przerzutów z pierwotnej tkanki. - To jest bomba zegarowa. A dla naukowców to zagadka. Dlaczego mamy dwóch pacjentów, których diagnozujemy z tym samym wczesnym stadium raka, a ich wyniki są bardzo różne? Szukaliśmy dalej, aż znaleźliśmy klucz - powiedział prof. Kang.

W 2004 r. gen MTDH został po raz pierwszy zidentyfikowany jako gen zaangażowany za przerzutowe guzy piersi u myszy. W 2009 r. zespół Kanga opublikował pracę, w której wykazał, że MTDH ulega amplifikacji - niektóre produkowane przez niego białka są na nietypowo wysokim poziomie w porównaniu ze zdrowymi komórkami. Takie zjawisko wystąpiło w 30-40 proc. próbek guzów pobranych od pacjentek z rakiem piersi.- Było wiele emocji. Wow, znaleźliśmy gen przerzutów związany z gorszymi wynikami u pacjentów! Co dalej? Czy możemy go namierzyć? To było wielkie pytanie, ponieważ w tamtym czasie nikt nie wiedział, jak działa ten niejasny, mało znany gen. Nie był on podobny do żadnego innego znanego ludzkiego białka. Nie wiedzieliśmy, czy jest on ważny dla normalnej fizjologii - wyjaśnił prof. Kang.

Kolejne przełomowe badania zostały opublikowane przez zespół prof. Kanga w 2014 r. Wtedy to wykazano, że MTDH jest niezbędny dla rozwoju nowotworów u myszy. Zwierzęta z wyłączonym genem MTDH rosły normalnie, co wskazuje, że nie jest on potrzebny do prawidłowego funkcjonowania. A co ważniejsze - gdy u myszy wystąpił nowotwór, dzięki wyłączonemu genowi MTDH nie dochodziło do przerzutów. To samo dotyczyło raka prostaty, raka płuc, raka jelita grubego i raka wątroby. Wstępne wyniki badań zostały potwierdzone.- W zasadzie, w większości głównych ludzkich nowotworów, gen ten jest niezbędny dla progresji raka i wszystkich strasznych rzeczy związanych z chorobą, a jednak nie wydaje się być ważny dla normalnego rozwoju. Myszy mogą rosnąć, rozmnażać się i żyć normalnie bez tego genu, więc wiedzieliśmy, że będzie to świetny cel dla leków - dodał prof. Kang.

Badania struktury krystalicznej MTDH wykazały, że białko ma dwie palczaste wypustki, które zagnieżdżają się w przestrzeniach na powierzchni innego białka - SND1, "jak dwa palce wbijające się w otwory kuli do kręgli".

Eksperymenty potwierdziły, że MTDH i SND1 są od siebie zależne. Naukowcy wpadli na pomysł, że uniemożliwiając cząsteczkom łączenie się, zahamują progresję nowotworzenia.

Przez dwa lata przeszukiwali Small Molecule Screening Center, bibliotekę związków chemicznych, ale niczego nie znaleźli. Wreszcie namierzono odpowiedni cel.Zespół prof. Kanga wykazał, że MTDH ma dwa główne zadania: pomaga guzom przetrwać stres, którego zwykle doświadczają w trakcie wzrostu lub pod wpływem chemioterapii, a także wycisza sygnały ostrzegawcze płynące z narządów zaatakowanych przez guzy. Kompleks MTDH-SND1 tłumi sygnały alarmowe wysyłane przez komórki nowotworowe do układu odpornościowego.

- Teraz, za pomocą tego leku, reaktywujemy system alarmowy. W konsekwencji, lek sprawia, że guzy stają się znacznie bardziej podatne na chemioterapię i immunoterapię. W normalnych tkankach zdrowe komórki zazwyczaj nie są narażone na stres ani nie prezentują sygnałów, które mogą być rozpoznane przez układ odpornościowy jako obce, dlatego MTDH nie jest niezbędny dla normalnych tkanek. W istocie, MTDH jest kwintesencją "genu fitness raka", który jest wymagany przez złośliwe komórki, aby przetrwać i rozwijać się - powiedział prof. Kang.Opracowany lek jest skuteczny, a jednocześnie cechuje go mała toksyczność. Testy przeprowadzone na myszach nie wykazały żadnych efektów ubocznych.- Mam nadzieję, że w ciągu 2-3 lat będziemy gotowi do badań klinicznych na ludziach. Jeśli chodzi o biologię, myślę, że zaczynamy dopiero zarysowywać powierzchnię. Przewiduję kolejną dekadę pracy nad odkryciami, więc saga trwa - podsumował prof. Kang.

Zespół uczonych z Massachusetts General Hospital (MGH) wykazał, że hamowanie genu OR5B21 znacząco zmniejsza rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych po organizmie.

- Powszechnie uważa się, że jedyną rolą receptorów węchowych, które znajdują się w jamie nosowej i przekazują dane sensoryczne do mózgu, jest rozpoznawanie zapachu. Nasza praca sugeruje, że gen OR5B21 jest również nowym onkogenem, który może odgrywać znaczącą rolę w progresji nowotworu poprzez kierowanie komórek raka piersi do mózgu i innych miejsc w organizmie - powiedział dr Bakhos Tannous z MGH, główny autor badania.

Rak piersi jest drugim najczęściej diagnozowanym nowotworem złośliwym na świecie (za rakiem płuc). Co roku na świecie odnotowuje się co najmniej dwa miliony przypadków raka piersi. Co więcej - wiele ze zdiagnozowanych nowotworów przedostaje się do mózgu, prowadząc do śmierci.

- Wiadomo, że rodzina genów receptorów węchowych ulega nadekspresji w różnych nowotworach, m.in. raku prostaty, płuc, wątroby i czerniaka, ale ich rola w raku piersi była w przeszłości słabo zbadana - powiedziała dr Litia Carvalho z MGH, współautorka badania.

Eksperymenty na modelach zwierzęcych wykazały, że OR5B21 przygotowuje komórki raka piersi do przerzutów aktywując proces znany jako przejście epitelialno-mezenchymalne (EMT). Wywołuje on wiele zmian biochemicznych w komórkach węchowych, które obejmują zwiększoną zdolność migracji do odległych narządów, zwłaszcza mózgu.

Kolejne badania powinny pozwolić na stworzenie molekularnego inhibitora OR5B21, znacznie zmniejszającego liczbę przerzutów. Może być on podstawą przyszłych terapii antynowotworowych.