​Sekrety długowieczności: Jak żyć 100 lat albo i dłużej?

Niezależna organizacja ekspertów zrzeszonych w National Academy of Medicine na swoim ostatnim kongresie stwierdziła, że czas raz na zawsze skończyć ze starzeniem się! Genetycy, biolodzy, gerontolodzy, eksperci od ruchu i diety oraz innowacyjni wynalazcy z Doliny Krzemowej próbują uzyskać odpowiedź na pytanie, dlaczego coraz dłużej żyjemy i jak sprawić, abyśmy żyli jeszcze dłużej.

Proces starzenia się jest skomplikowany. Istnieje ponad 300 teorii na temat starzenia się i jego przyczyn, w których bierze się pod uwagę genetykę oraz epigenetykę. W 2013 roku grupa naukowców na czele z hiszpańskim biochemikiem Carlosem López-Otíną zdefiniowała dziewięć typowych oznak starzenia się na poziomie komórkowym i molekularnym większości przedstawicieli królestwa zwierząt, wśród nich: skracanie telomerów, które znajdują się na końcu chromosomów i pełnią funkcję zabezpieczającą i stabilizującą nasze DNA podczas podziałów komórek i podczas procesu regeneracji; osłabienie komunikacji międzykomórkowej; dysfunkcje w mitochondriach i gromadzenie w organizmie starzejących się komórek, które niczym "zombie" prowadzą pseudożycie i zakażają komórki dookoła siebie.

Wydaje się jednak, że głównym sprawcą samego starzenia się jest ewolucja. To presja doboru naturalnego i selekcja najlepszych genów przekazywanych kolejnym pokoleniom jest priorytetem naszego gatunku. Geny trafiające do naszego organizmu traktują go jako schronienie tymczasowe i środek do przekazania najlepszej puli dalszym pokoleniom. W czasach dawnych, kiedy ryzyko śmierci było wysokie, znaczne inwestycje w odporność tego tymczasowego schronienia nie miało takiego znaczenia jak dziś.

Według szacunków ONZ obecnie na świecie żyje 573 000 ponad stuletnich osób. Dla porównania w 1990 roku było ich pięć razy mniej. Człowiek, który urodził się w Polsce w 1910 roku mógł zakładać, że będzie żył średnio 44,3 lata. W 2019 roku oczekiwana długość życia w Polsce wynosiła już 79,4 lata, nieco powyżej średniej światowej 78,8 lat. W bogatszych krajach wskaźnik oczekiwanej długości życia wydłuża się o około 5 godzin każdego dnia - powiedział Thomas Kirkwood z Centrum Badań nad Zdrowym Starzeniem Uniwersytetu w Kopenhadze.

Żyjemy coraz dłużej dzięki zdobyczom nowoczesnej cywilizacji, jak dostęp do czystej wody i wartościowego pożywienia czy przystępność opieki zdrowotnej. Mimo że wzrosła średnia długość życia, to tempo starzenia się i rozpad fizyczny jest taki sam od czasów neandertalczyków - powiedział z kolei profesor Steven Austad z Uniwersytetu stanu Alabama w Birmingham.

Nawet zwalczanie chorób nie jest niezawodnym sposobem na dłuższe życie. Walka z jedną czy drugą chorobą będzie miało coraz mniejsze znaczenie w przyszłości - dodał profesor. Nawet jeśli jutro znajdziemy lekarstwo na dwie główne przyczyny zgonów prawie połowy populacji krajów rozwiniętych, a mianowicie na raka i choroby serca, przeciętne zyskamy sześć lat życia więcej, co będzie prawdopodobnie linią graniczną naszych możliwości, jak przedłużyć życie dzięki tradycyjnej medycynie. Jedyna nadzieja tkwi w zmianie paradygmatu na temat starzenia się i znalezienie alternatywnego sposobu na spowolnienie tego procesu.

Osobie pragnącej dożyć setki zaleca się unikanie stresu, więcej ruchu, mniej jedzenia i ogólnie zdrowego podejścia do siebie i życia. Przekonanie, że zdrowy styl życia to gwarancja długiego życie, nie jest jednak dzielony przez naukowców. Irving, Helen, Peter i Lee Kahn z Manhattanu uważani są za najstarsze rodzeństwo na świecie - wszyscy zmarli między 2005 a 2015 rokiem, w wieku 101-109 lat. O żadnym z rodzeństwa nie można powiedzieć, że kierował się zasadą zdrowego stylu życia - Irving nawet po swoich setnych urodzinach pracował w dużym stresie na Wall Street, jedna z jego sióstr była palaczką przez 90 lat, a jednak przeżyła wszystkich lekarzy, którzy radzili jej rzucić palenie.

Doktor Nir Barzilai z Albert Einstein College of Medicine w Nowym Jorku przeprowadził duże badanie stuletnich osób, które dowiodło, że rodzeństwo Kahn nie byli wyjątkiem. Połowa badanych przez doktora Barzilaia miała nadwagę, 60 proc. mężczyzn paliło, regularnie ćwiczyło mniej niż 50 proc., a tylko 2% było wegetarianami. Żaden z nich nie kierował się wyłącznie zasadami zdrowego stylu życia, jaki zalecamy swoim pacjentom - dodał do wyników badań dr Barzilai.

Niektórzy ludzie wydają się być predysponowani genetycznie do długowieczności - cieszą się długim życiem bez względu na to, jak żyją. Jeanne Calment (1875-1997) z Prowansji, jedyna osoba na świecie, która żyła ponad 120 lat, piła porto i paliła do swoich 117 urodzin. Cała jej rodzina była uważane za wyjątkowo długowieczną.

Teoria o genie długowieczności stała się impulsem w świecie naukowym do prowadzenia wnikliwych poszukiwań. Sam dr Barzalai odkrył kilka takich genów jak warianty genów zaangażowane w metabolizm cholesterolu lub insulinopodobne czynniki wzrostu (kodowane u ludzi przez gen IGF1). Wydaje się, że nosiciele tych genów są specjalnie chronieni przed chorobami związanymi z wiekiem jak choroby układu sercowo-naczyniowego, rak, demencja lub cukrzyca typu 2.

Ale pogoń za genami determinującymi długowieczność może być zdradzieckie, ponieważ geny nie działają w próżni, ale są ściśle związane z otoczeniem. Na przykład mieszkańcy Nowej Gwinei mają najwyższy poziom genu E4, formy apolipoproteiny E związanej z miażdżycą - najczęstszą chorobą osób długo żyjących w zachodnim świecie. Ale Papuasi praktycznie nie chorują na miażdżycę, dzięki aktywnemu trybowi życia na ekstremalnych wysokościach.

Profesor genetyki David Sinclair z University of New South Wales w Australii wysunął teorię, że na wczesnych etapach formowania się życia, miliardy lat temu, organizmy przyjęły dwa sposoby przetrwania. W czasach obfitości organizmy wykorzystywały rzadkie źródła energii, aby rosnąć i rozmnażać się, a w niekorzystnych czasach ta sama energia była kierowana na odbudowanie organizmu.

W takich momentach organizm uruchamiał mechanizmy obronne mające za zadanie przedłużyć skracanie telomerów lub zachować informację epigenetyczną w komórce, czyli stłumić starzenie się. Profesor Sinclair jest przekonany, że te "geny długowieczności" są również zakodowane przez ewolucję w naszym DNA i jedyne, co musimy zrobić, aby je przebudzić, to stworzyć odpowiednio niekorzystne warunki.

W początkowej fazie badań udało się spowolnić proces starzenia się u gryzoni laboratoryjnych. Wykorzystano dość prostą metodę, a mianowicie głodówkę. W wyniku zmniejszonego spożycia kalorii o 40 proc. długość życia gryzoni zwiększyła się o 25-40 proc. Nie tylko głód wyzwala procesy odmładzające w organizmie. Najlepszym sposobem na przedłużenie życia myszy jest skrócenie czasu posiłków, utrzymywanie niskiej temperatury otoczenia oraz zmniejszenie podaży aminokwasów - wymienia profesor Sinclair.

Organizm myszy czerpał szereg dalszych korzyści z utrzymywania diety, np. ich układ odpornościowy, mięśnie i wiązadła, były znacznie wytrzymalsze niż u gryzoni z normalną dietą. Im większa redukcja kalorii, tym większy efekt "odmładzający". Podobny wynik uzyskano także u innych organizmów laboratoryjnych: od drożdży po psy i makaki. Jednocześnie ograniczenie kalorii nie jest pozbawione ryzyka.

Myszy laboratoryjne na diecie miały niższą temperaturę ciała, spadł poziom hormonów w ich organizmie, podział komórek był ograniczony, a w niektórych przypadkach doszło do całkowitej utraty płodności. Dlatego wydaje się, że dieta nie jest idealnym rozwiązaniem na drodze ku długowieczności. Jak napisał badacz David Stipp: Odkrycie związków, które naśladują pozytywne efekty redukcji kalorii bez uczucia głodu i innych negatywnych skutków jest obecnie Świętym Graalem nauki w walce ze starzeniem się organizmu.

Pod jednym z prawie 900 posągów moai na Wyspie Wielkanocnej spoczywa płyta pamiątkowa, na której w języku portugalskim napisano: W styczniu 1965 roku zostały stąd pobrane próbki gleby, które umożliwiły produkcję rapamycyny. Zapoczątkowało to nową erę dla pacjentów po przeszczepie narządów. Grupa biologów w egzotycznej glebie wyspy odkryła nowe aktynobakterie, Streptomyces hygroscopicus, które produkowały związki przeciwgrzybicze. Substancja została nazwana na cześć tubylczej nazwy Rapa Nui - rapamycyna.

Przez kilka następnych lat lek był stosowany do tłumienia odpowiedzi układu odpornościowego u pacjentów po przeszczepach. Dodatkowo na początku naszego milenium okazało się, że jest to molekuła skuteczne przedłużająca życie. W 2009 roku trzy laboratoria niezależnie od siebie wykazały, że rapamycyna podawana starszym myszom laboratoryjnym wydłużała ich maksymalną długość życia o 9 proc. w przypadku samców i o 14 proc. u samic, co odpowiada około 10 latom ludzkiego życia.

Badania wykazały również, że wspiera zdrowe starzenie się gryzoni, opóźnia początek zmian zwyrodnieniowych w wątrobie i sercu, spowalnia spadek funkcji poznawczych, blokuje komórki rakowe i zapobiega utracie funkcji układu odpornościowego - powiedział Stipp. Jak dotąd był to najbardziej przekonujący dowód, że starzenie ssaków można spowolnić farmaceutykami.

Rapamycyna wstrząsnęła światem naukowym i wydawało się, że jest lekiem na długowieczność. Dlaczego więc nie dożywamy 120 lat? Problemem są skutki uboczne rapamycyny. Działa ona toksycznie na nerki, może powodować słabe gojenie się ran, zwiększają ryzyko infekcji i podwyższa poziom cukru we krwi. Dlatego zamiast testować na ludziach, naukowcy skupili się na samych zasadach funkcjonowania rapamycyny. Odkryto, że związek ten blokuje działanie białka zwanego mTOR odpowiedzialnego za starzenie się ssaków.

Jeśli jest wystarczająco dużo jedzenia, białka aktywnie wspierają podział komórek. W czasach niedostatku aktywność mTOR malała - zamiast reprodukcji, komórki skupiały się na "samozachowaniu" przy jednoczesnym rozkładaniu nieskutecznych związków w organizmie na dysfunkcyjne mitochondria.

Blokowanie działania mTOR w komórkach może zatem aktywować "geny długowieczności" i naśladować wpływ ograniczenia kalorii na starzenie się organizmu. Ponadto badania wykazały, że poprzez tłumienie mTOR w komórkach można zmniejszyć ryzyko raka, choroby Alzheimera i Parkinsona, cukrzycy typu 2 oraz osteoporozy. Obecnie trwają intensywne prace w wielu ośrodkach naukowych, akademickich i badawczych nad stworzeniem związków, mających podobny wpływ mTOR, jak rapamycyna, które są jednocześnie nietoksyczne.

Najczęściej stosowanym lekiem na cukrzycę jest metformina. Zażywają ją miliony ludzi na całym świecie, aby obniżyć poziom glukozy we krwi. Jednocześnie ma potencjał zostać pierwszym testowanym lekiem przeciwko starzeniu się. Podobnie jak rapamycyna, metformina naśladuje efekty ograniczenia kalorii. Jednak zamiast tłumienia mTOR ogranicza odpowiedzi metaboliczne w mitochondriach, spowalniając tym samym proces, w którym nasze "elektrownie komórkowe" przekształcają makroelementy w energię.

W rezultacie aktywuje białka SIRT1. W ten sposób organizm jest chroniony przed procesami starzenia się. W badaniu przeprowadzonym na 41 000 pacjentach w wieku 68-81 lat leczonych z cukrzycą typu 2, po dziewięciu latach zażywania leku o 4 proc. spadło ryzyko demencji, o 16 proc. depresji, o 19 proc. chorób serca i o 4 proc. ryzyko zachorowania na raka. Średni czas przeżycia był 15 proc. dłuższy niż w grupie kontrolnej niechorującej na cukrzycę. Wciąż niewiele wiadomo o skutkach ubocznych mogących wystąpić u zdrowych osób po spożyciu metforminy. Od końca ubiegłego roku trwają starania o uzyskanie od amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA) ostatecznej decyzji, czy starzenie zostanie uznane za chorobę, czyli stan, który można leczyć.

Można wyjaśnić sposób działania metforminy. Już w 1999 roku profesor Sinclair w laboratorium Massachusetts Institute of Technology (MIT) odkrył przyczynę starzenia się komórek drożdży piwnych (S. cerevisiae), które następowało po odpływie tzw. sirtuiny (SIR2), grupy białek enzymatycznych mających zdolność wyciszania genów starzenia się.

Dostarczenie dodatkowej kopii genu SIR2 drożdżom znacznie przedłużyło ich życie. Odkryliśmy jeden z pierwszych prawdziwych genów długowieczności, a drożdże nie musiały być zagłodzone, aby odczuły pozytywne skutki terapii - powiedział profesor. Badacze podjęli gorączkowe wysiłki, aby znaleźć sposób na obudzenie aktywności sirtuiny u ssaków, przy jednoczesnym nie przeprowadzaniu testów genetycznych na ludziach.

Okazało się, że oprócz metforminy naturalnym aktywatorem sirtuiny jest resweratrol - przeciwutleniacz, który wytwarzają w dużych ilościach winogrona i inne rośliny pod wpływem stresu. Kilku badaczy zasugerowało, że to właśnie resweratrol mógłby wyjaśnić tak zwany francuski paradoks - fakt, że pomimo diety bogatej w tłuszcze nasycone z dużą ilością masła i sera, Francuzi w małym stopniu cierpią na choroby serca.

Doświadczenia na drożdżach i gryzoniach pokazały, że resweratrol dawał takie same efekty jak wprowadzenie diety, ale bez uczucia głodu. Otyłe myszy laboratoryjne, którym podawano resweratrol, były co prawda dalej otyłe, ale ich organy były w identycznym stanie jak u gryzoni na normalnej diecie.

Miały tak samo zdrowe serce, wątrobę, tętnice i mięśnie, więcej mitochondriów, mniej stanów zapalnych w organizmie i niższy poziom stężenia cukru we krwi. Natomiast u normalnie karmionych myszy nie pojawiły się żadne korzyści po podaniu preparatu. Resweratrol jest dostępny w detalicznej sprzedaży jako suplement diety, ale jego działanie jest jednak kwestią sporną. Nowsze badania sugerują, że jego cudowny efekt był przesadzony.

Znacznie skuteczniejsze jako aktywatory przetrwania i długowieczności u zwierząt okazały się inne związki chemiczne, niektóre nawet testowane na ludziach, wśród których głównie kinaza aktywowana 5'AMP lub koenzym NAD - dinukleotyd nikotynamidoadeninowy. Profesor Sinclair szczególnie obiecująco ocenia eksperyment z tym koenzymem. Jeśli podamy starszej myszy cząsteczkę o nazwie NMN, która zwiększa poziom NAD, mysz staje się nadpobudliwa. W naszym eksperymencie te starsze myszy biegały o 50 proc. szybciej niż młodsze myszy, a niektóre nawet tak szybko, że bieżnia przestawała działać, a my musieliśmy przeprogramować cały program - powiedział profesor.