W królestwie rakowych komórek macierzystych

Za rozwój i nawroty choroby nowotworowej mogą odpowiadać rakowe komórki macierzyste. To w głównej mierze ich aktywność jest odpowiedzialna za niepowodzenia różnego rodzaju terapii antynowotworowych. Jeżeli uczonym uda się poznać mechanizmy ich działania, prawdopodobnie będą mogli przeciwdziałać rozwijającej się chorobie nowotworowej.

- Rak to nie jedna choroba, a wiele chorób. Nigdy nie uda nam się stworzyć srebrnej kuli, która w cudowny sposób wyleczy wszystkie formy nowotworów, ponieważ każdy rak jest inną chorobą, wymagającą innego podejścia - powiedział Interii Siddhartha Mukherjee, amerykański onkolog, autor słynnej książki "Cesarz wszech chorób. Biografia raka".

Rakowe komórki macierzyste (Cancer Stem Cells, CSC) to matrycowe, niewyspecjalizowane komórki nowotworowe, obecne w guzach i nowotworach układu krwiotwórczego. Podobnie jak totipotencjalne komórki macierzyste mają zdolność przekształcenia się we wszystkie komórki tworzące organizm człowieka, rakowe komórki macierzyste mogą przeobrazić się w dowolny rodzaj komórek budujących masę nowotworową.

Jeden z paradygmatów onkologii zakłada, że rakowe komórki macierzyste są prekursorami innych komórek nowotworowych i odgrywają ogromną rolę w rozwoju raka. CSC, w przeciwieństwie do innych komórek nowotworowych, same w sobie mają zdolność do wywoływania raka. To one są najprawdopodobniej przyczyną tworzenia przerzutów i nawrotów, wydawałoby się, że nowotworów w remisji.

- To od rakowych komórek macierzystych wszystko się zaczyna. To one inicjują całe zamieszanie z nowotworzeniem. Są jak pierwszy buntownik, rewolucjonista, który podbudza tłum. Problem z nimi jest taki, że nie bardzo wiemy, jak te komórki niszczyć - wyjaśnił Siddhartha Mukherjee.

Niestety, konwencjonalne terapie nowotworowe z wykorzystaniem leków cytostatycznych nie działają na rakowe komórki nowotworowe. Cytostatyki niszczą bowiem odróżnicowane lub różnicujące się komórki nowotworu, które nie są zdolne do tworzenia nowych ognisk choroby. Rakowe komórki macierzyste, dzielące się i dające początek nowym guzom, przeżywają terapię cytostatykami, co jest powodem nawrotów choroby nowotworowej.

Wielu onkologów przekonuje, że to rakowe komórki macierzyste powinny być celem terapii antynowotworowej, a nie sama zmieniona tkanka. Uczeni już stworzyli kilka leków, które niszczą rakowe komórki macierzyste o wiele skuteczniej niż tradycyjne stosowane w terapiach antynowotworowych. Dobrym przykładem jest tu salinomycyna, która w guzach piersi niszczy aż 100 razy więcej rakowych komórek macierzystych, niż Taxol.

Do 2012 r. naukowcy nie byli pewni, czy rakowe komórki macierzyste nie są mitem. Kropkę nad "i" postawiły trzy niezależne publikacje, które ukazały się w prestiżowych magazynach "Nature" i "Science".

"Udowodniliśmy to, w co wielu specjalistów powątpiewało. Rakowe komórki macierzyste faktycznie mają znaczenie w rozwoju choroby nowotworowej" - powiedział Luis Parada z University of Texas w Dallas.

Zespół badawczy pod kierownictwem Parady zidentyfikował komórki macierzyste w glejaku wielopostaciowym, najczęstszym złośliwym nowotworze centralnego układu nerwowego. Średni czas życia od momentu wykrycia choroby u ludzi zamyka się w roku. Jest to spowodowane faktem, że nawet po wycięciu guza i leczeniu uzupełniającym, choroba często powraca.

Amerykańscy naukowcy sprawdzili, czy w obrębie guza nowotworowego wszystkie komórki zachowują się tak samo, czy można je podzielić na subpopulacje różniące się budową i właściwościami. W tym celu wykorzystano genetycznie zmodyfikowane myszy o zwiększonej podatności na rozwój glejaka. Podczas postępującej choroby gryzoniom podano temozolomid - lek powszechnie stosowany w terapii antynowotworowej glejaka.

"Odkryliśmy, że w obrębie guza istnieje pewna grupa komórek, która potrafi oprzeć się terapii i dać początek następnym pokoleniom złośliwych komórek. Na tkankę nowotworową nie działał temozolomid, który jest powszechnie stosowany u ludzi. Dopiero dodatkowe podanie gancyklowiru zahamowało rozrost guza. Nie ulega wątpliwości, że tak duża oporność na terapię nowotworową była spowodowana obecnością rakowych komórek macierzystych" - wyjaśnił Parada.

Obserwacje Parady potwierdzają wyniki eksperymentów przeprowadzonych na innym rodzaju nowotworów i przez inny zespół badawczy. Cedric Blanpain z Université Libre de Bruxelles przeprowadził badania na raku kolczystokomórkowym skóry i wyciągnął podobne wnioski, co Parada. Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC) to nowotwór złośliwy skóry, który wywodzi się z komórek naskórka. Stanowi on 20 proc. wszystkich nowotworów skóry nie będących czerniakami i jest drugim pod względem częstości występowania nowotworem skóry. W przeciwieństwie do raka podstawnokomórkowego rośnie szybciej i daje przerzuty, głównie do węzłów chłonnych. Ten nowotwór najczęściej powstaje podczas stanów przedrakowych, właśnie w konsekwencji nadmiernej aktywności rakowych komórek macierzystych. 

"Śledząc mechanizm rozwoju i zachowanie komórek raka kolczystokomórkowego, odkryliśmy, że większość z nich nie ma potencjału do szybkiego namnażania się i powiększania tkanki nowotworowej. Te zdolności są zarezerwowane dla niezwykłej grupy rakowych komórek macierzystych" - powiedział Blanpain.

Najbardziej przełomowe okazały się badania zespołu naukowców z Uniwersytetu w Utrechcie. Holenderscy onkolodzy znaleźli rakowe komórki macierzyste w gruczolaku, łagodnym nowotworze nabłonkowym, rozwijającym się np. w jelicie grubym. 

Zdrowy nabłonek wyściełający jelita jest jedną z najszybciej regenerujących się tkanek naszego organizmu. Zawiera on populację dorosłych komórek macierzystych, które zapewniają stałe dostawy nowego nabłonka. Komórki macierzyste nabłonka jelita grubego i cienkiego mają aktywny gen Lgr5.

Naukowcy z Utrechtu odkryli, że w komórkach budujących gruczolaka dochodzi do mutacji genu Lgr5. Ta właściwość może być kluczowa w kontekście opracowania przyszłych terapii antynowotworowych.

"Nasze badania dowiodły, że to właśnie ta grupa komórek daje początek zarówno innym tkankom ze zmutowanym genem Lgr5, jak i wszystkim pozostałym komórkom budującym gruczolaka" - podsumował Hans Clevers, szef projektu.

Naukowcy odkryli, że komórki nowotworowe podszywają się pod białe krwinki, by oszukać układ limfatyczny. Ten fortel często jest wykorzystywany do tworzenia przerzutów.

Nowotwory często wykorzystują układ limfatyczny jako ścieżkę do tworzenia przerzutów. Komórki nowotworowe po dostaniu się do naczyń limfatycznych, wędrują do węzłów chłonnych, które błyskawicznie nabrzmiewają. Organizm nie wie, że ma do czynienia z nowotworem i samoistnie przenosi go do różnych narządów. Do tej pory naukowcy nie wiedzieli jak to się dzieje, że układ limfatyczny nie rozpoznaje obcych komórek.

Teraz zespół badaczy z Karolinska Institutet dokonał odkrycia, które może stanowić przełom w walce z nowotworami, a szczególnie ich przerzutami. Okazało się, że transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-beta) nadaje komórkom nowotworowym właściwości charakterystyczne dla białych krwinek. Jest to konsekwencją faktu, że na powierzchni komórek nowotworowych pojawiają się receptory, które normalnie występują na leukocytach.

Dzięki temu, komórki nowotworowe mogą wędrować w kierunku substancji wydzielanych przez naczynia limfatyczne. Kiedy już do nich się dostaną, mechanizm działa lawinowo, a organizm nawet nie wie, że zatruwa sam siebie.

"W ostatnich latach stało się jasne, że stan zapalny sprzyja tworzeniu przerzutów, a leki przeciwzapalne mogą działać hamująco na rozprzestrzenianie się nowotworu. Bogaci w tę wiedzę chcielibyśmy odkryć, które z właściwości komórek odpornościowych mają komórki nowotworowe i jak przekłada się to na proces metastazy" - powiedział Jonas Fuxe, autor badań.

Zrozumienie procesu oszukiwania układu limfatycznego przez komórki rakowe może być pierwszym krokiem w stronę opracowania skuteczniejszych leków antynowotworowych.

Wszystkie wspomniane badania mają kilka cech wspólnych. Dowodzą one, że rakowe komórki macierzyste odpowiadają za inicjację procesów nowotworzenia. Podczas gdy "zdrowe" komórki macierzyste przestają się dzielić, gdy utworzą lub odbudują uszkodzoną tkankę, rakowe komórki macierzyste dzielą się bez końca. Jest to zresztą cecha charakterystyczna wszystkich nowotworów.

Jeżeli, nawet po udanej terapii antynowotworowej, w organizmie pozostanie choć jedna rakowa komórka macierzysta, potrafi ona na nowo wywołać piekło. Tak jest zarówno w przypadku nowotworów krwi (przewlekłej białaczki szpikowej, ostrej białaczki limfatycznej, szpiczaka mnogiego), ale i guzów litych (raka piersi, jelita grubego, mózgu, jajnika, prostaty czy czerniaka). Dlatego właśnie to rakowe komórki macierzyste powinny stać się celem terapii nowotworowych przyszłości. 

- Wielu moich przyjaciół martwi się, że stres wywoła u nich raka. Nie wydaje mi się. Nie sądzę, że to prawda. W rozwoju nowotworów jest istotna rola układu odpornościowego, ale to nie jest takie proste, jak się wielu osobom wydaje. To nie jest tak, że się stresujesz, twój system odpornościowy wpada w depresję i nagle dostajesz raka. Niektóre nowotwory są przez to bardziej złośliwe, na przykład chłoniaki. Ale inne - na przykład rak piersi - mają bardzo niewiele wspólnego z układem odpornościowym - dodał Siddhartha Mukherjee.

Każda komórka macierzysta - także rakowa - dzieli się na dwie potomne, z których tylko jedna różnicuje, a druga zachowuje rolę matrycy. Dzięki temu w dowolnym momencie mogą być tworzone nowe generacje odpowiedniego rodzaju zróżnicowanych komórek. Ta cecha jest niezwykle cenna z punktu widzenia medycyny regeneracyjnej, ale sprzyja także rozwojowi nowotworów. Opracowanie skutecznych metod eliminacji rakowych komórek macierzystych może być kluczem do ostatecznego zwycięstwa nad nowotworami.