Życie w świecie mikroorganizmów to nieustanna wojna - czym są antybiotyki?

W przeciwieństwie do swych poprzedników, którzy także obserwowali takie bitwy (w tym sławnego Louisa Pasteura), miał szczęście, bo wydzielane przez pleśnie trucizny okazały się nieszkodliwe dla człowieka. To dlatego dopiero rok 1928 otworzył nową erę w rozwoju biologii i medycyny - erę antybiotyków. Tych poszukiwano potem dosłownie wszędzie - w glebie, na tropikalnych wyspach, a nawet na małpich odchodach, wszak mikroorganizmy są wszędzie i wszędzie muszą walczyć o zasoby. Na bazie antybiotyków pochodzenia naturalnego opracowano także szereg bardzo skutecznych lub łatwiejszych w produkcji syntetycznych pochodnych.

Antybiotyki są związkami chemicznymi, które przeszkadzają w procesach metabolicznych krytycznych dla przeżycia mikroorganizmów. Może jednak dziwić ze dziesiątki poznanych do tej pory antybiotyków można pogrupować w zaledwie kilka głównych grup:

Beta-laktamowe - Powszechnie stosowane cefalosporyna, penicylina oraz jej pochodne (m.in. metycylina), które atakują enzymy odpowiedzialne za prawidłowe tworzenie ściany komórkowej bakterii. Prowadzi to do osłabienia ściany komórkowej bakterii, prowadząc do powstawania w nich dziur zagrażających życiu bakterii.

Fluorochinolony - w tym norfloksacyna czy sparfloksacyna, uniemożliwiające prawidłowe rozplatanie i kopiowanie DNA podczas podziału komórki bakteryjnej na dwie potomne (blokują działanie tzw. topoizomeraz i gyraz) - stare i nowe nici DNA zostają splątane zmieniając się w śmiertelną katastrofą.

Makrolidowe - które jak np. klarytromycyna przeszkadzają w syntezie białek bakteryjnych, prowadząc do załamania funkcjonowania całej jej komórki. Uważa się, że antybiotyki te zaczopowują szczelinę, przez którą nowopowstające białko opuszcza rybosom (bakteryjną maszynerię służącą do produkcji białek).

Tetracykliny - a zatem tetracyklina, aureomycyna czy terramycyna - blokują one biosyntezę białek bakteryjnych wiążąc się w kilku różnych miejscach rybosomu, z w tym także z rybosomalnym RNA 16S, nicią kwasu kwasu nukleinowego, będącym sercem bakteryjnego rybosomu. Związanie tetracyklin jest jak wbicie łomu między obracające się koła zębate - blokuje działanie całego mechanizmu.

Aminoglikozydowe - np. gentamycyna, podobnie jak tetracykliny wiążą się z rybosomami (głównie jego podjednostką 30S i wchodzącym w jej skład 16S RNA), blokując syntezę nowych białek bakteryjnych.

Sulfonoamidy - zaburzają  produkcję kwasu foliowego, niezbędnego bakteriom (ale także ludziom, jest to bowiem witamina) m.in. do produkcji elementów budujących DNA.

Użycie antybiotyków nieuchronnie napędzało wyścig zbrojeń - przeżywały tylko te bakterie, u których zawczasu pojawiły się mutacje przypadkowo warunkujące oporność na antybiotyki. Proces ten był niekiedy zaskakująco szybki - tetracykliny odkryto 1948 roku, dwa lata później wdrożono ich zastosowanie w lecznictwie, a już w 1953 roku zidentyfikowano pierwszy oporny na te antybiotyki szczep bakterii wywołującej czerwonkę (Shigella dysenteriae). Oporność może być wynikiem nasilenia mechanizmów usuwania antybiotyków z komórek lub ograniczenia wchłaniania ich z otoczenia albo zmian w budowie rybosomów i enzymów (np. topoizomeraz i gryaz) uniemożliwiających wiązanie antybiotyków. Antybiotyki mogą być też niszczone lub chemicznie modyfikowane w sposób uniemożliwiający ich działanie. Z końcem lat 90-tych aż 60% zakażeń gronkowcem złocistym  odnotowanych w japońskich szpitalach było opornych na metycylinę.  W 2013 roku w Chinach i Indiach aż 50-80% zakażeń pałeczką okrężnicy (pałeczką kałową, często zanieczyszczająca wody pitne) było opornych na leczenie cefalosporyną. Obecnie identyfikuje się już szczepy bakterii opornych na wszystkie znane klasy antybiotyków, zatem w przypadku choroby nie ma narzędzi by wspomóc organizm w walce z bakteriami.

By wspomóc działanie antybiotyków na pierwszej linii frontu walki z bakteriami konieczne jest zrozumienie przez naukowców istoty oporności i opracowanie planu kontrataku. Penicylinę niszczą np. produkowane przez bakterie beta-laktamazy, są one niczym snajperzy, który unieszkodliwiają żołnierzy próbujących przedrzeć się na tereny wroga. Ofensywę może wspomóc zatem jednostka specjalna, inhibitory, których celem jest unieszkodliwienie beta-laktamaz tak, aby antybiotyk mógł działać bez przeszkód. Inhibitory przypominają budową antybiotyk - beta-laktamaza mylnie atakuje taki związek chemiczny, ale próba przecięcia inhibitora utyka na pewnym etapie blokując dalsze funkcjonowanie beta-laktamazy. Przykładami takich leczniczych zestawów antybiotyk/inhibitor są ceftazydym/awibaktam czy meropenem/waborbaktam. Co więcej, niektóre inhibitory (np. karbapenemy) same także są antybiotykami.

Łączenie kilku antybiotyków w jeden koktajl także wydaje się być dużo skuteczniejszą metodą walki z bakteriami niż stosowanie pojedynczego związku. Jest to też bardziej zasadne biorąc pod uwagę mechanizmy ewolucji mikroorganizmów - specyficzna oporność na jeden typ antybiotyku przeważnie nie występuje od razu z opornością na inne typy antybiotyków.

Poszukuje się też nowych antybiotyków. Wymaga to jednak żmudnego analizowania próbek gleb w celu wyizolowania produkujących je mikroorganizmów. Ponieważ nie wiadomo jednak z góry czego się poszukuje problemem jest także odgadnięcie właściwych warunków hodowli by móc namnażać i badać takie mikroorganizmy. Ocenia się, że większość organizmów glebowych nie jest na razie w stanie przetrwać w laboratorium.

Jako nowe antybiotyki wykorzystano peptydy. Są to połączone ze sobą aminokwasy, taką budowę mają wszystkie białka produkowane przez rybosomy. Ale mikroorganizmy produkują też krótkie peptydy bez udziału rybosomów. Takie peptydy są często złączone końcami tworząc pierścień. Różne typy peptydów, zwłaszcza cyklicznych, służą mikroorganizmom jako broń. Zakwity sinicowe, które uprzykrzają nadmorskie wakacje są toksyczne dla ludzi m.in. właśnie z powodu uwalnianych do wody toksycznych peptydów. Bakterie używają ich też w walce między sobą - najstarszym znanym przykładem tego typu jest gramicydyna S. Do tej pory poznano ponad tysiąc tego typu substancji, z czego około siedemdziesięciu znalazło zastosowanie terapeutyczne. Nie są to tylko antybiotyki - niektóre np. dendroamid A jest badany pod kątem działania przeciwnowotworowego.

Stosuje się także glikopeptydy. Są to związki powstałe z połączenia kilku aminokwasów i cukrów. Jako antybiotyk dostępna jest bakteriobójcza wankomycyna. Swoją budową przypomina "cegiełki", z których zbudowana jest ściana komórkowa bakterii, czyli peptydoglikan. Ale glikopeptydy są wadliwymi "cegiełkami", których użycie prowadzi do powstawania dziur i osłabienia całej konstrukcji. Z kolei połączenia peptydów i kwasów tłuszczowych (np. daptomycyna) powodują uszkodzenia błony komórkowej bakterii, także prowadząc do powstawania w nich dziur.

Zaskoczeniem było odkrycie bakteriobójczych peptydów i białek produkowanych przez motyle (attacyny) czy żaby (magaininy). Nawet nasze komórki produkują takie substancje, zwane defensynami.

Alternatywą dla antybiotyków może też stosowanie terapii bakteriofagami - wirusami zakażającymi i niszczącymi bakterie, a zupełnie nieszkodliwymi dla bakterii. Niestety, jak na razie ewolucja bakterii bardzo szybko prowadzi w tym przypadku do powstawania szczepów mniej podatnych na atak wirusa co ogranicza masowe stosowanie takiej terapii, ale może być ostatnią deską ratunku w walce z antybiotykoopornymi szczepami w sytuacji zagrożenia życia.

Nasza wojna z bakteriami trwa, a lepsze zrozumienie mechanizmów działania antybiotyków oraz mechanizmów oporności na nie pozwala projektować lub udoskonalać leki.